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<!-- EPO <DP n="2"/>-->
 <p align='center'>MEMORIA DESCRIPTIVA</p>
<p id="p0001" num="0001"></p>
<p id="p0002" num="0002">Referencia cruzada a solicitudes relacionadas</p>
<p id="p0003" num="0003">La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de solicitud US N.° 62/930.394, presentada el 4 de noviembre de 2019; la solicitud US N.° 62/951.763, presentada el 20 de diciembre de 2019; la solicitud US N.° 63/000.375, presentada el 26 de marzo de 2020; y la solicitud US N.° 63/043.601, presentada el 24 de junio de 2020, todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.</p>
<p id="p0004" num="0004"></p>
<p id="p0005" num="0005">Estado del Arte</p>
<p id="p0006" num="0006">El documento WO2018091634 divulga un compuesto derivado de un análogo de sangliferina y sus composiciones farmacéuticas, útiles en el tratamiento del cáncer. En particular, los compuestos de fórmula I se diferencian en el tipo de macrociclo, puesto que solo hay un ciclo de 6 miembros formando parte del macrociclo mientras que en la presente solicitud, además de un ciclo que puede ser de 6 miembros, hay un biciclo condensado que también forma parte de la estructura del macrociclo.</p>
<p id="p0007" num="0007"></p>
<p id="p0008" num="0008">Antecedentes</p>
<p id="p0009" num="0009">La gran mayoría de los fármacos de molécula pequeña actúan uniendo un bolsillo funcionalmente importante en una proteína diana, modulando así la actividad de esa proteína. Por ejemplo, los medicamentos para reducir el colesterol conocidos como estatinas se unen al sitio activo de la enzima de la HMG CoA reductasa, evitando así que la enzima se conecte con sus sustratos. El hecho de que se conozcan muchos de estos pares de interacción fármaco/objetivo puede haber inducido a error a algunos a creer que se podría descubrir un modulador de molécula pequeña para la mayoría, si no para todas, las proteínas que proporcionaban una cantidad razonable de tiempo, esfuerzo y recursos. Esto está lejos de ser el caso. Las estimaciones actuales son que solo alrededor del 10% de todas las proteínas humanas son dirigidas por moléculas pequeñas. Bojadzic y Buchwald, Curr Top Med Chem 18: 674-699 (2019). El otro 90% se considera actualmente refractario o intratable hacia el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña mencionado anteriormente. Estos objetivos se denominan comúnmente “no tratables con fármacos”. Estos objetivos indiscutibles incluyen una reserva enorme y en gran parte sin explotar de proteínas humanas de importancia médica. Por tanto, existe un gran interés en descubrir nuevas modalidades moleculares capaces de modular la función de tales dianas no farmacológicas.</p>
<p id="p0010" num="0010">Está bien establecido en la literatura que las proteínas Ras (K-Ras, H-Ras y N-Ras) desempeñan un papel esencial en varios cánceres humanos y, por lo tanto, son dianas apropiadas para la terapia contra el cáncer. De hecho, las mutaciones en las proteínas Ras representan aproximadamente el 30% de todos los cánceres humanos en los Estados Unidos, muchos de los cuales son fatales. La desregulación de las proteínas Ras mediante la activación de mutaciones, la sobreexpresión o la activación corriente arriba es común en los tumores 
<!-- EPO <DP n="3"/>-->humanos, y las mutaciones activadoras en Ras se encuentran con frecuencia en el cáncer humano. Por ejemplo, la activación de mutaciones en el codón 12 en las proteínas Ras funciona inhibiendo las tasas de hidrólisis intrínseca y dependiente de la proteína activadora de GTPasa (GAP) de GTP, sesgando significativamente la población de proteínas mutantes Ras al estado “activado” (unido a GTP) (Ras (ON)), que conduce a la señalización de MAPK oncogénica. En particular, Ras exhibe una afinidad picomolar por GTP, lo que permite que Ras se active incluso en presencia de bajas concentraciones de este nucleótido. Las mutaciones en los codones 13 (por ejemplo, G13D) y 61 (por ejemplo, Q61 K) de Ras también son responsables de la actividad oncogénica en algunos cánceres.</p>
<p id="p0011" num="0011">A pesar de los extensos esfuerzos de descubrimiento de fármacos contra Ras durante las últimas décadas, un fármaco dirigido directamente a Ras todavía no está aprobado. Se necesitan esfuerzos adicionales para descubrir medicamentos adicionales para cánceres provocados por las diversas mutaciones de Ras.</p>
<p id="p0012" num="0012"></p>
<p id="p0013" num="0013">Síntesis</p>
<p id="p0014" num="0014">En la presente se proporcionan inhibidores de Ras. El enfoque descrito en este documento implica la formación de un complejo de tres componentes de alta afinidad entre un ligando sintético y dos proteínas intracelulares que no interactúan en condiciones fisiológicas normales: la proteína diana de interés (por ejemplo, Ras) y una chaperona citosólica ampliamente expresada (proteína presentadora) en la célula (por ejemplo, ciclofilina A). Más específicamente, en algunas formas de realización, los inhibidores de Ras descritos en el presente documento inducen un nuevo bolsillo de unión en Ras impulsando la formación de un tricomplejo de alta afinidad entre la proteína Ras y la chaperona citosólica ampliamente expresada, ciclofilina A (CYPA). Sin pretender imponer ninguna teoría, los inventores creen que una forma en que los compuestos de la invención y los complejos que forman el efecto inhibidor sobre Ras es afectado es por oclusión estérica del sitio de interacción entre Ras y moléculas efectoras corriente abajo, como RAF y PI3K, que son necesarios para propagar la señal oncogénica.</p>
<p id="p0015" num="0015">Como tal, en algunas formas de realización, la descripción caracteriza un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de la fórmula estructural I:</p>
<p id="p0016" num="0016"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0017" num="0017"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000003_0001" he="216" wi="867" file="imgf000003_0001.tif"/></p> <p id="p0018" num="0018"></p>
<p id="p0019" num="0019">Fórmula I</p>
<p id="p0020" num="0020">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes; 
<!-- EPO <DP n="4"/>--></p> <p id="p0021" num="0021">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0022" num="0022">B está ausente, -CH(R<sup>9</sup>)- o &gt;C=CR<sup>9</sup>R<sup>9’ </sup>donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0023" num="0023">G es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, -C(O)NH-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, heteroalquileno С1-С4 opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros;</p>
<p id="p0024" num="0024">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0025" num="0025">W es hidrógeno, ciano, S(O)2R’, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, alcoxi С1-С4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0026" num="0026">X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, NR, O o S(O)n;</p>
<p id="p0027" num="0027">X<sup>2 </sup>es O o NH;</p>
<p id="p0028" num="0028">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0029" num="0029">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0030" num="0030">R es hidrógeno, ciano, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0031" num="0031">cada R es, de modo independiente, H o alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0032" num="0032">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0033" num="0033">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0034" num="0034">Y<sup>5 </sup>es CH, CH2 o N;</p>
<p id="p0035" num="0035">Y<sup>6 </sup>es C(O), CH, CH2 o N;</p>
<p id="p0036" num="0036">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0037" num="0037">R<sup>1 </sup>y R<sup>2 </sup>se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0038" num="0038">R<sup>2 </sup>está ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros 
<!-- EPO <DP n="5"/>-->opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0039" num="0039">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0040" num="0040">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0041" num="0041">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0042" num="0042">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0043" num="0043">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0044" num="0044">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0045" num="0045">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0046" num="0046">R<sup>7a </sup>y R<sup>8a </sup>son, de modo independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo;</p>
<p id="p0047" num="0047">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0048" num="0048">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0049" num="0049">R<sup>9 </sup>es hidrógeno, F, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o</p>
<p id="p0050" num="0050">R<sup>9 </sup>y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0051" num="0051">R<sup>9’ </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="6"/>--></p> <p id="p0052" num="0052">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C<sub>1</sub>-C<sub>3 </sub>o alquilo C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>;</p>
<p id="p0053" num="0053">R<sup>10a </sup>es hidrógeno o halo;</p>
<p id="p0054" num="0054">R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y</p>
<p id="p0055" num="0055">R<sup>16 </sup>es hidrógeno o alquilo C<sub>1</sub>-C<sub>3 </sub>(por ejemplo, metilo).</p>
<p id="p0056" num="0056">También se proporciona un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.</p>
<p id="p0057" num="0057">En algunas formas de realización, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la proteína Ras en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.</p>
<p id="p0058" num="0058">También se proporciona un método de inhibición de una proteína Ras en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.</p>
<p id="p0059" num="0059">Se contempla específicamente que cualquier limitación analizada con respecto a una forma de realización de la invención se puede aplicar a cualquier otra forma de realización de la invención. Además, cualquier compuesto o composición de la invención se puede usar en cualquier método de la invención y cualquier método de la invención se puede usar para producir o para utilizar cualquier compuesto o composición de la invención.</p>
<p id="p0060" num="0060">Breve descripción de las figuras</p>
<p id="p0061" num="0061">FIG. 1 A: Un compuesto de la presente invención, el Compuesto A, exhibe una modulación de la vía RAS dependiente de PK en un modelo Capan-2 CDX (PDAC, KRAS G12V/WT). Dosis única comparada con la medición de PK/PD administrada dos veces del Compuesto A. La segunda dosis del Compuesto A administrada 8 horas después de la primera dosis, representada por una flecha negra. Todos los niveles de dosis se toleran bien. La expresión de ARNm de DUSP6 tumoral como porcentaje del control se gráfica como barras en el eje e izquierdo. La línea de puntos indica el retorno al nivel de control de DUSP6. La PK plasmática no unida (nM) representada como líneas, representada en escala Log10 en el eje y derecho. N = 3/punto de tiempo. Las barras de error representan el error estándar de la media.</p>
<p id="p0062" num="0062">FIG. 1 B: Actividad antitumoral combinatoria con un compuesto de la presente invención, Compuesto A, e inhibición de SHP2 corriente arriba en un modelo Capan-2 CDX (PDAC, KRAS G12V/WT). Se implantaron células Capan-2 en Matrigel al 50%. Los animales se asignaron al azar y el tratamiento se inició con un volumen tumoral medio de -180 mm<sup>3</sup>. A los animales se les administró inhibidor de SHP2 RMC-4550 20 mg/kg po q2d, Compuesto A 100 mg/kg po bid, combinación RMC-4550 y Compuesto A, o Control durante 40 días. Se toleraron todos los niveles de dosis, n = 10/grupo (n = 9 en el brazo de combinación). Ns = sin importancia; *** p &lt;0,001 por ANOVA unidireccional.</p>
<p id="p0063" num="0063">Definiciones y términos químicos 
<!-- EPO <DP n="7"/>--></p> <p id="p0064" num="0064">En esta solicitud, a menos que se desprenda claramente del contexto, (i) el término “un” significa “uno o más”; (ii) el término “o” se usa para significar “y/o” a menos que se indique explícitamente para referirse únicamente a alternativas o que las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la divulgación respalda una definición que se refiere únicamente a alternativas y “y/o”; (iii) se entiende que las expresiones “que comprende” e “que incluye” abarcan componentes o etapas detallados ya sea que se presenten por sí mismos o junto con uno o más componentes o etapas adicionales, y (iv) cuando se proporcionan rangos, se incluyen puntos finales.</p>
<p id="p0065" num="0065">Como se usa en este documento, el término “aproximadamente” se usa para indicar que un valor incluye la desviación estándar del error para el dispositivo o método que se emplea para determinar el valor. En determinadas formas de realización, el término “aproximadamente” se refiere a un rango de valores que se encuentran dentro del 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o menos en cualquier dirección (mayor o menor que) de un valor establecido, a menos que se declare o sea evidente de otra manera por el contexto (por ejemplo, cuando dicho número excedería el 100% de un valor posible).</p>
<p id="p0066" num="0066">Como se usa aquí, el término “adyacente” en el contexto de describir átomos adyacentes se refiere a átomos bivalentes que están conectados directamente por un enlace covalente.</p>
<p id="p0067" num="0067">Un “compuesto de la presente invención” y términos similares a los que se usan en este documento, ya sea que se indiquen explícitamente o no, se refieren a los inhibidores de Ras descritos en el presente documento, incluidos los compuestos de la fórmula I y su subfórmula, y los compuestos de la Tabla 1 y la Tabla 2, así como sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables), solvatos, hidratos, estereoisómeros (incluidos atropisómeros) y tautómeros de ellos. La expresión “tipo salvaje” se refiere a una entidad que tiene una estructura o actividad como se encuentra en la naturaleza en un estado o contexto “normal” (en contraste con mutante, enfermo, alterado, etc.). Los expertos en la técnica apreciarán que los genes y polipéptidos de tipo salvaje a menudo existen en múltiples formas diferentes (por ejemplo, alelos).</p>
<p id="p0068" num="0068">Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden existir en una o más formas isoméricas (por ejemplo, estereoisómeros, isómeros geométricos, atropisómeros, tautómeros) o isotópicas diferentes (por ejemplo, en las que uno o más átomos se han sustituido con un isótopo diferente del átomo, como hidrógeno sustituido por deuterio). A menos que se indique lo contrario o quede claro por el contexto, se puede entender que una estructura representada representa cualquier forma isomérica o isotópica, individualmente o en combinación.</p>
<p id="p0069" num="0069">Los compuestos descritos en este documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente divulgación que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos 
<!-- EPO <DP n="8"/>-->de olefinas, dobles enlaces C = N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente descripción. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente divulgación se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.</p>
<p id="p0070" num="0070">En algunas formas de realización, uno o más compuestos descritos en este documento pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Como resultará evidente por el contexto, a menos que se excluya explícitamente, las referencias a tales compuestos abarcan todas esas formas tautoméricas. En algunas formas de realización, las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente y la migración concomitante de un protón. En determinadas formas de realización, una forma tautomérica puede ser un tautómero prototrópico, que es un estado de protonación isomérico que tiene la misma fórmula empírica y carga total como forma de referencia. Ejemplos de restos con formas tautoméricas prototrópicas son pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactama-lactima, pares de amida-ácido imídico, pares de enamina-imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, tales como, 1 H- y 3H-imidazol, 1 H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1 H- y 2H-isoindol, y 1 H- y 2H-pirazol. En algunas formas de realización, las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada. En determinadas formas de realización, las formas tautoméricas resultan de la interconversión de acetal.</p>
<p id="p0071" num="0071">A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Los isótopos ejemplares que pueden incorporarse a los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como <sup>2</sup>H, <sup>3</sup>H, <sup>11</sup>C, <sup>13</sup>C, <sup>14</sup>C, <sup>13</sup>N, <sup>15</sup>N, <sup>15</sup>O, <sup>17</sup>O, <sup>18</sup>0, <sup>32</sup>P, <sup>33</sup>P, <sup>35</sup>S, <sup>18</sup>F, <sup>36</sup>CI, <sup>123</sup>l y <sup>125</sup>l. Los compuestos marcados isotópicamente (por ejemplo, los marcados con <sup>3</sup>H y <sup>14</sup>C) pueden ser útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, <sup>3</sup>H) y carbono-14 (es decir, <sup>14</sup>C) pueden ser útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, <sup>2</sup>H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos). En algunas formas de realización, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por <sup>2</sup>H o <sup>3</sup>H, o uno o más átomos de carbono se reemplazan por carbono enriquecido con <sup>13</sup>C o <sup>14</sup>C. Los isótopos emisores de positrones como <sup>15</sup>O, <sup>13</sup>N, <sup>11</sup>C y <sup>18</sup>F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los expertos en la técnica conocen preparaciones de compuestos marcados isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos para los compuestos de la presente invención descritos en este documento, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. 
<!-- EPO <DP n="9"/>--></p> <p id="p0072" num="0072">Como se conoce en la técnica, muchas entidades químicas pueden adoptar una variedad de formas sólidas diferentes tales como, por ejemplo, formas amorfas o formas cristalinas (por ejemplo, polimorfos, hidratos, solvatos). En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en cualquier forma, incluso en cualquier forma sólida. En algunas formas de realización, los compuestos descritos o representados en el presente documento pueden proporcionarse o utilizarse en forma de hidrato o solvato.</p>
<p id="p0073" num="0073">En varios lugares de la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos de la presente divulgación se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la presente divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, la expresión “alquilo C1-C6” está específicamente destinado a describir individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6. Además, cuando un compuesto incluye una pluralidad de posiciones en las que los sustituyentes se describen en grupos o en rangos, a menos que se indique lo contrario, la presente divulgación pretende cubrir compuestos individuales y grupos de compuestos (por ejemplo, géneros y subgéneros) que contienen todos y cada una de las subcombinaciones individuales de miembros en cada posición.</p>
<p id="p0074" num="0074">La expresión “X opcionalmente sustituido” (por ejemplo, “alquilo opcionalmente sustituido”) pretende ser equivalente a “X, en el que X está opcionalmente sustituido” (por ejemplo, “alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido”). No se pretende que signifique que la característica “X” (por ejemplo, alquilo) per se sea opcional. Como se describe en el presente documento, ciertos compuestos de interés pueden contener uno o más restos “opcionalmente sustituidos”. En general, el término “sustituido”, ya sea precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que uno o más hidrógenos del resto designado se reemplazan con un sustituyente adecuado, por ejemplo, cualquiera de los sustituyentes o grupos descritos en este documento. A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser iguales o diferentes en cada puesto. Por ejemplo, en el término “alquil C1-C6-heteroarilo C2-C9 opcionalmente sustituido”, la parte alquilo, la parte heteroarilo o ambas, pueden estar opcionalmente sustituidas. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por la presente divulgación son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término “estable”, como se usa en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, en determinadas formas de realización, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en este documento.</p>
<p id="p0075" num="0075">Los sustituyentes monovalentes apropiados en un átomo de carbono sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” puede ser, de modo independiente, deuterio; halógeno; -(CH2)o-4R°; -(CH2)O-4OR°; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)O-4C(O)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)O-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-1Ph que puede estar sustituido con 
<!-- EPO <DP n="10"/>-->R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede estar sustituido con R°; heterocicloalquilo saturado o insaturado de 4-8 miembros (por ejemplo, piridilo); cicloalquilo saturado o insaturado de 3-8 miembros (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)O-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N( R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N( R°)2; -(CH2)0-4-C(O)-N( R°)-S(O)2- R°; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSi R°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)N R°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)N R°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)O-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SÍR°3; -(alquilen C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquilen C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en donde cada R° puede estar sustituido como se define más abajo y es, de modo independiente, hidrógeno, -alifático C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-iPh, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros) o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomados junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar sustituido como se define más abajo.</p>
<p id="p0076" num="0076">Los sustituyentes monovalentes apropiados en R° (o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes), pueden ser, de modo independiente, halógeno, -(CH2)0-2R , -(haloR·), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR·, -(CH2)0-2CH(OR )2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R·, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR·, -(CH2)0-2SR·, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR·, -(CH2)0-2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSÍR*3, -C(O)SR· -(alquilen C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR· o -SSR en donde cada R* no está sustituido o donde precedido por “halo” está sustituido solo con uno o más halógenos y se selecciona, de modo independiente, de alifático C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2)0—iPh o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.</p>
<p id="p0077" num="0077">Los sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R<sup>* </sup>se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define más abajo o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 
<!-- EPO <DP n="11"/>-->nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes apropiados que están unidos a carbonos vecinos sustituibles de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define más abajo o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.</p>
<p id="p0078" num="0078">Los sustituyentes apropiados en el grupo alifático R* incluyen halógeno, -R·, -(haloR·), -OH, -OR·, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR&quot;, -NR 2 o -NO2, en donde cada R* no está sustituido o donde precedido por “halo” está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1— 4, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0^1 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.</p>
<p id="p0079" num="0079">Los sustituyentes apropiados en un nitrógeno sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen -R<sup>†</sup>, -NR<sup>†</sup>2, -C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)OR<sup>†</sup>, -C(O)C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)CH2C(O)R<sup>†</sup>, -S(O)2R<sup>†</sup>, -S(O)2NR<sup>†</sup>2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 o -N(R<sup>†</sup>)S(O)2R<sup>†</sup>; en donde cada R<sup>† </sup>es, de modo independiente, hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define más abajo, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de R<sup>†</sup>, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros no ustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.</p>
<p id="p0080" num="0080">Los sustituyentes apropiados en un grupo alifático de R<sup>† </sup>son de modo independiente halógeno, -R·, -(haloR ), -OH, -OR , -O(haloR·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR·, -NR 2 o -NO2, en donde cada R* no está sustituido o donde precedido por “halo” está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)o—iPh o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R<sup>† </sup>incluyen =O y =S.</p>
<p id="p0081" num="0081">El término “acetilo”, como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -C(O)CH3. El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-C20, en donde el grupo alcoxi está unido al resto del compuesto a través de un átomo de oxígeno.</p>
<p id="p0082" num="0082">El término “alquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbonato monovalente lineal o ramificado saturado que contiene de 1 a 20 (por ejemplo, de 1 a 10 o de 1 a 6) carbonos. En algunas formas de realización, un grupo alquilo no está ramificado (es decir, es lineal); en algunas formas de realización, un grupo alquilo está ramificado. Los grupos alquilo se ejemplifican, pero sin limitación, por metilo, etilo, n- y iso- propilo, n-, sec-, iso- y ter— butilo y neopentilo.</p>
<p id="p0083" num="0083">El término “alquileno”, como se usa en el presente documento, representa un grupo 
<!-- EPO <DP n="12"/>-->hidrocarbonado divalente saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada por remoción de dos átomos de hidrógeno y se ejemplifica por metileno, etileno, isopropileno, y similares. El término “alquileno Cx-Cy” representa grupos alquileno que tienen entre x e y carbonos. Los valores de ejemplo para x son 1, 2, 3, 4, 5 y 6 y los valores de ejemplo para y son 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 (por ejemplo, alquileno C1-C6, C1-C10, C2-C20, C2-C6, C2-C10 o C2-C20). En algunas formas de realización, el alquileno también se puede sustituir con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se define en la presente.</p>
<p id="p0084" num="0084">El término “alquenilo”, como se usa en el presente documento, representa grupos monovalentes de cadena lineal o ramificada, a menos que se especifique otra cosa, de 2 a 20 carbonos (por ejemplo, de 2 a 6 o de 2 a 10 carbonos) que contiene uno o más enlaces dobles de carbonocarbono y se ejemplifica por etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1— butenilo y 2-butenilo. Los alquenilos incluyen isómeros tanto cis como trans. El término “alquenileno”, como se usa en el presente documento, representa un grupo divalente de cadena lineal o ramificada, a menos que se especifique otra cosa, de 2 a 20 carbonos (por ejemplo, de 2 a 6 o de 2 a 10 carbonos) que contiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono.</p>
<p id="p0085" num="0085">El término “alquinilo”, como se usa en el presente documento, representa grupos monovalentes de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 4, de 2 a 6 o de 2 a 10 carbonos) que contienen un enlace triple de carbono-carbono y se ejemplifica por etinilo y 1— propinilo.</p>
<p id="p0086" num="0086">El término “alquinilsulfona”, como se usa en el presente documento, representa un grupo que</p>
<p id="p0087" num="0087"></p>
<p id="p0088" num="0088">comprende la estructura <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000012_0001" he="35" wi="256" file="imgf000012_0001.tif"/> , en donde R es cualquier sustituyente químicamente viable descrito en la presente.</p>
<p id="p0089" num="0089">El término “amino”, como se usa en el presente documento, representa -N(R<sup>†</sup>)2, por ejemplo, -NH2 y -N(CH3)2.</p>
<p id="p0090" num="0090">El término “aminoalquilo”, como se usa en el presente documento, representa un resto de alquilo sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más restos de amino.</p>
<p id="p0091" num="0091">La expresión “aminoácido”, como se describe en el presente documento, se refiere a una molécula que tiene una cadena lateral, un grupo amino y un grupo ácido (por ejemplo, -CO2H o -SO3H), en donde el aminoácido se une con el grupo molecular principal por la cadena lateral, grupo amino o grupo ácido (por ejemplo, la cadena lateral). Como se usa en el presente documento, la expresión “aminoácido” en su sentido más amplio, se refiere a cualquier compuesto o sustancia que se puede incorporar en una cadena de polipéptidos, por ejemplo, por formación de uno o más enlaces peptídicos. En algunas formas de realización, un aminoácido tiene la estructura general H2N-C(H)(R)-COOH. En algunas formas de realización, un aminoácido es un aminoácido natural. En algunas formas de realización, un aminoácido es un aminoácido sintético; en algunas formas de realización, un aminoácido es un D-aminoácido; en algunas formas de realización, un aminoácido es un L-aminoácido. “Aminoácido estándar” se refiere a cualquiera de los veinte L-aminoácidos estándar comúnmente hallados en los péptidos naturales. Los aminoácidos de ejemplo incluyen alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido 
<!-- EPO <DP n="13"/>-->glutámico, glutamina, glicina, histidina, hidroxilnorvalina opcionalmente sustituida, isoleucina, leucina, lisina, metionina, norvalina, ornitina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, taurina, treonina, triptófano, tirosina y valina.</p>
<p id="p0092" num="0092">El término “arilo”, como se usa en el presente documento, representa un sistema de anillos monovalentes monocíclicos, bicíclicos o multicíclicos formados por átomos de carbono, en donde el anillo unido al grupo pendiente es aromático. Los ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo. Un anillo arilo puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo del anillo de carbono que da como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo puede estar opcionalmente sustituido a menos que se especifique otra cosa.</p>
<p id="p0093" num="0093">El término “Co”, como se usa en el presente documento, representa un enlace. Por ejemplo, parte de la expresión -N(C(O)-(alquilen C0-C5-H)- incluye -N(C(O)-(alquilen C0-H)-, que está también representado por -N(C(O)-H)-.</p>
<p id="p0094" num="0094">Los términos “carbocíclico” y “carbociclilo”, como se usa en el presente documento, se refieren a una estructura de anillo monocíclica, bicíclica o tricíclica monovalente, C3-C12 opcionalmente sustituida, que puede estar en puente, fusionada o espirocíclica, en donde todos los anillos están formados por átomos de carbono y al menos un anillo es no aromático. Las estructuras carbocíclicas incluyen grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos de grupos carbociclilo son ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclooctinilo, 1,2— dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, fluorenilo, indenilo, indanilo, decalinilo, y similares. Un anillo carbocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier átomo de anillo que da como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos a menos que se especifique otra cosa.</p>
<p id="p0095" num="0095">El término “carbonilo”, como se usa en el presente documento, representa un grupo C(O), que también puede estar representado como C=O.</p>
<p id="p0096" num="0096">El término “carboxilo”, como se usa en el presente documento, significa -CO2H, (C=O)(OH), COOH o C(O)OH o las contrapartes no protonadas.</p>
<p id="p0097" num="0097">El término “ciano”, como se usa en el presente documento, representa un grupo -CN.</p>
<p id="p0098" num="0098">El término “cicloalquilo”, como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarbonado cíclico saturado monovalente que puede estar en puente, fusionado o espirocíclico de tres a ocho carbonos de anillo, a menos que se especifique otra cosa y se ejemplifica por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y cicloheptilo.</p>
<p id="p0099" num="0099">El término “cicloalquenilo”, como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarbonado monovalente, no aromático saturado cíclico, que puede estar en puente, fusionado o espirocíclico que tiene de tres a ocho carbonos de anillo, a menos que se especifique otra cosa y que contiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono.</p>
<p id="p0100" num="0100">El término “diastereómero”, como se usa en el presente documento, significa estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí y no se superponen entre sí.</p>
<p id="p0101" num="0101">El término “enantiómero”, como se usa en el presente documento, significa cada forma ópticamente activa individual de un compuesto de la invención, que tiene una pureza óptica o 
<!-- EPO <DP n="14"/>-->exceso enantiomérico (como se determina por métodos estándar en la técnica) de al menos el 80% (es decir, al menos 90% de un enantiómero y a lo sumo el 10% del otro enantiómero), preferentemente al menos el 90% y más preferentemente al menos el 98%.</p>
<p id="p0102" num="0102"></p>
<p id="p0103" num="0103">El término “guanidinilo”, se refiere a un grupo que tiene la estructura: <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000014_0001" he="92" wi="256" file="imgf000014_0001.tif"/> , en donde cada R es, de modo independiente, cualquier sustituyente químicamente viable descrito en el presente documento.</p>
<p id="p0104" num="0104">El término “guanidinoalquilalquilo”, como se usa en el presente documento, representa un resto de alquilo sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más restos de guanidinilo. El término “haloacetilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acetilo en donde al menos uno de los hidrógenos se reemplazó por un halógeno.</p>
<p id="p0105" num="0105">El término “haloalquilo”, como se usa en el presente documento, representa un resto de alquilo sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más de los mismos o diferentes restos de halógeno.</p>
<p id="p0106" num="0106">El término “halógeno”, como se usa en el presente documento, representa un halógeno seleccionado de bromo, cloro, yodo o flúor.</p>
<p id="p0107" num="0107">El término “heteroalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo “alquilo”, como se define en el presente documento, en donde al menos un átomo de carbono se reemplazó con un heteroátomo (por ejemplo, un átomo de O, N o S). El heteroátomo puede aparecer en el medio o al final del radical.</p>
<p id="p0108" num="0108">El término “heteroarilo”, como se usa en el presente documento, representa una estructura de anillo monovalente, monocíclico o policíclico que contiene al menos un anillo completamente aromático, es decir, contienen 4n+2 electrones pi dentro del sistema de anillos monocíclicos o policíclicos y contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O o S en ese anillo aromático. Los grupos heteroarilo no sustituidos de ejemplo son de 1 a 12 (por ejemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 2 a 12, 2 a 11, 2 a 10 o 2 a 9) carbonos. El término “heteroarilo” incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en donde cualquiera de los anillos heteroaromáticos se fusiona con uno o más anillos arilo o carbocíclico, por ejemplo, un anillo fenilo o un anillo ciclohexano. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirazolilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo y 4-azaindolilo. Un anillo heteroarilo se puede unir a su grupo pendiente en cualquier átomo de anillo que da como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido a menos que se especifique otra cosa. En cierta forma de realización, el heteroarilo está sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes. El término “heterocicloalquilo”, como se usa en el presente documento, representa un sistema de anillos monovalentes monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, que pueden estar en puente, fusionados o espirocíclicos, en donde al menos un anillo es no aromático y en donde el anillo no aromático contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, 
<!-- EPO <DP n="15"/>-->del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene cero a dos enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen cero a tres enlaces dobles. Los grupos heterocicloalquilo no sustituidos de ejemplo son de 1 a 12 (por ejemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 2 a 12, 2 a 11, 2 a 10 o 2 a 9) carbonos. El término “heterocicloalquilo” también representa un compuesto heterocíclico que tiene una estructura multicíclica en puente en donde uno o más carbonos o heteroátomos hacen puente con dos miembros no adyacentes de un anillo monocíclico, por ejemplo, un grupo quinuclidinilo. El término “heterocicloalquilo” incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con uno o más anillos aromáticos, carbocíclicos, heteroaromáticos o heterocíclicos, por ejemplo, un anillo arilo, un anillo ciclohexano, un anillo ciclohexeno, un anillo ciclopentano, un anillo ciclopenteno, un anillo piridina o un anillo pirrolidina. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4— tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, dihidropirrolopiridina y decahidronaptiridinilo. Un anillo heterocicloalquilo se pueden unir con su grupo pendiente en cualquier átomo de anillo que da como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo puede estar opcionalmente sustituido a menos que se especifique otra cosa.</p>
<p id="p0109" num="0109">El término “hidroxi”, como se usa en el presente documento, representa un grupo -OH.</p>
<p id="p0110" num="0110">El término “hidroxialquilo”, como se usa en el presente documento, representa un resto de alquilo sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más restos de -OH.</p>
<p id="p0111" num="0111">El término “isómero”, como se usa aquí, significa cualquier tautómero, estereoisómero, atropisómero, enantiómero o diastereómero de cualquier compuesto de la invención. Se reconoce que los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos E/Z) o diastereómeros (por ejemplo, enantiómeros (es decir, isómeros (+) o (-) o cis/trans). De acuerdo con la invención, las estructuras químicas representadas en este documento, y por lo tanto los compuestos de la invención, abarcan todos los estereoisómeros correspondientes, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) como mezclas enantioméricas y estereoisoméricas, por ejemplo, racematos. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas de compuestos de la invención pueden resolverse típicamente en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral o cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros también pueden obtenerse a partir de intermedios, reactivos y catalizadores estereomérica o enantioméricamente puros mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos.</p>
<p id="p0112" num="0112">Como se usa en el presente documento, el término “enlazador” se refiere a un resto orgánico divalente que conecta el resto B al resto W en un compuesto de la fórmula I, de manera que el compuesto resultante es capaz de lograr una IC<sub>50 </sub>de 2 uM o menos en el protocolo de ensayo de disrupción de Ras-RAF proporcionado en los ejemplos a continuación, y siempre que: 
<!-- EPO <DP n="16"/>--></p> <p id="p0113" num="0113">El propósito de este ensayo bioquímico es medir la capacidad de los compuestos de prueba para facilitar la formación de complejos ternarios entre una isoforma Ras cargada de nucleótidos y ciclofilina A; el complejo ternario resultante interrumpe la unión a una construcción BRAFRBD, inhibiendo la señalización de Ras a través de un efector RAF.</p>
<p id="p0114" num="0114">En tampón de ensayo que contiene HEPES 25 mM pH 7,3, Tween20 al 0,002%, BSA al 0,1%, NaCl 100 mM y MgCL 5 mM, se combinan ciclofilina A sin etiqueta, His6-K-Ras-GMPPNP (u otra variante de Ras) y GST-BRAF<sup>RBD </sup>en una placa de ensayo de 384 pocilios a concentraciones finales de 25 μΜ, 12,5 nM y 50 nM, respectivamente. El compuesto está presente en los pocilios de la placa como una serie de dilución de 3 veces de 10 puntos comenzando con una concentración final de 30 μΜ. Después de la incubación a 25 °C durante 3 horas, se agrega una mezcla de anti-His Eu-W1024 y anti-GST aloficocianina a los pocilios de la muestra de ensayo a concentraciones finales de 10 nM y 50 nM, respectivamente, y la reacción se incuba durante 1,5 horas más. La señal TR-FRET se lee en un lector de microplacas (Ex 320 nm, Em 665/615 nm). Los compuestos que facilitan la rotura de un complejo Ras:RAF se identifican como los que provocan una disminución en la relación TR-FRET con respecto a los pocilios de control de DMSO.</p>
<p id="p0115" num="0115">En algunas formas de realización, el enlazador comprende 20 o menos átomos lineales. En algunas formas de realización, el enlazador comprende 15 o menos átomos lineales. En algunas formas de realización, el enlazador comprende 10 o menos átomos lineales. En algunas formas de realización, el enlazador tiene un peso molecular inferior a 500 g/mol. En algunas formas de realización, el enlazador tiene un peso molecular inferior a 400 g/mol. En algunas formas de realización, el enlazador tiene un peso molecular por debajo de 300 g/mol. En algunas formas de realización, el enlazador tiene un peso molecular inferior a 200 g/mol. En algunas formas de realización, el enlazador tiene un peso molecular de menos de 100 g/mol. En algunas formas de realización, el enlazador tiene un peso molecular inferior a 50 g/mol.</p>
<p id="p0116" num="0116">Como se usa en el presente documento, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 500 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 400 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 300 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 200 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 100 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 50 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 25 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 20 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 15 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 10 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” tiene menos de 1 kDa. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” es menos de 500 g/mol. En algunas formas de realización, un “resto orgánico monovalente” varía entre 500 g/mol y 500 kDa. El término “estereoisómero”, como se usa en el presente documento, se refiere a todas las posibles formas isoméricas y conformacionales diferentes que puede poseer un compuesto (por 
<!-- EPO <DP n="17"/>-->ejemplo, un compuesto de cualquier fórmula descrita en el presente documento), en particular todas las formas estereoquímica y conformacionalmente isoméricas posibles, todos los diastereómeros, enantiómeros o confórmeros de estructura molecular básica, incluidos los atropisómeros. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas, todas las últimas incluidas dentro del alcance de la presente invención.</p>
<p id="p0117" num="0117">El término “sulfonilo”, como se usa en este documento, representa un grupo -S(O)<sub>2</sub>-El término “tiocarbonilo”, como se usa en este documento, se refiere a un grupo -C(S)-.</p>
<p id="p0118" num="0118">El término “vinilcetona”, como se usa en este documento, se refiere a un grupo que comprende un grupo carbonilo conectado directamente a un enlace doble de carbono-carbono.</p>
<p id="p0119" num="0119">El término “vinilsulfona”, como se usa en este documento, se refiere a un grupo que comprende un grupo sulfonilo dirigido conectado a un enlace doble de carbono-carbono.</p>
<p id="p0120" num="0120">El término “inona”, como se usa en este documento, se refiere a un grupo que comprende la</p>
<p id="p0121" num="0121"></p>
<p id="p0122" num="0122">estructura <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000017_0001" he="63" wi="277" file="imgf000017_0001.tif"/> , en donde R es cualquier sustituyente químicamente factible descrito en el presente documento.</p>
<p id="p0123" num="0123">Los expertos en la técnica que lean la presente divulgación apreciarán que ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden proporcionarse o utilizarse en cualquiera de una variedad de formas, tales como, por ejemplo, formas de sal, formas protegidas, formas de profármacos, formas de ésteres, formas isoméricas (por ejemplo, isómeros ópticos o estructurales), formas isotópicas, etc. En algunas formas de realización, la referencia a un compuesto particular puede referirse a una forma específica de ese compuesto. En algunas formas de realización, la referencia a un compuesto particular puede referirse a ese compuesto en cualquier forma. En algunas formas de realización, por ejemplo, se puede considerar que una preparación de un solo estereoisómero de un compuesto es una forma diferente del compuesto que una mezcla racémica del compuesto; se puede considerar que una sal particular de un compuesto es una forma diferente de otra forma de sal del compuesto; una preparación que contiene un isómero conformacional ((Z) o (E)) de un enlace doble puede considerarse una forma diferente de una que contiene el otro isómero conformacional ((E) o (Z)) del enlace doble; una preparación en la que uno o más átomos es un isótopo diferente del presente en una preparación de referencia puede considerarse una forma diferente.</p>
<p id="p0124" num="0124"></p>
<p id="p0125" num="0125">Descripción detallada</p>
<p id="p0126" num="0126">Compuestos</p>
<p id="p0127" num="0127">En la presente se proporcionan inhibidores de Ras. El enfoque descrito en este documento implica la formación de un complejo de tres componentes de alta afinidad entre un ligando sintético y dos proteínas intracelulares que no interactúan en condiciones fisiológicas normales: la proteína diana de interés (por ejemplo, Ras) y una chaperona citosólica ampliamente expresada (proteína presentadora) en la célula (por ejemplo, ciclofilina A). Más específicamente, en algunas formas de realización, los inhibidores de Ras descritos en el presente documento 
<!-- EPO <DP n="18"/>-->inducen un nuevo bolsillo de unión en Ras impulsando la formación de un tricomplejo de alta afinidad entre la proteína Ras y la chaperona citosólica ampliamente expresada, ciclofilina A (CYPA). Sin pretender imponer ninguna teoría, los inventores creen que una forma en que los compuestos de la invención y los complejos que forman el efecto inhibidor sobre Ras se efectúa mediante la oclusión esférica del sitio de interacción entre Ras y moléculas efectoras corriente abajo, como RAF, que son requeridas para propagar la señal oncogénica.</p>
<p id="p0128" num="0128">Sin pretender imponer ninguna teoría, los inventores postulan que las interacciones no covalentes de un compuesto de la presente invención con Ras y la proteína chaperona (por ejemplo, ciclofilina A) pueden contribuir a la inhibición de la actividad de Ras. Por ejemplo, las interacciones de van der Waals, hidrófobas, hidrófilas y de enlace de hidrógeno, y combinaciones de ellas, pueden contribuir a la capacidad de los compuestos de la presente invención para formar complejos y actuar como inhibidores de Ras. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden inhibir una variedad de proteínas Ras (por ejemplo, K-Ras, N-Ras, H-Ras y mutantes de las mismas en las posiciones 12, 13 y 61, tales como G12C, G12D, G12V, G12S, G13C, G13D y Q61 L, y otros descritos en este documento).</p>
<p id="p0129" num="0129">Por consiguiente, se proporciona en la presente un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene la estructura de la fórmula 00:</p>
<p id="p0130" num="0130"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0131" num="0131"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000018_0001" he="300" wi="644" file="imgf000018_0001.tif"/></p> <p id="p0132" num="0132"></p>
<p id="p0133" num="0133">Fórmula 00</p>
<p id="p0134" num="0134">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0135" num="0135">A es -N(H o CH<sub>3</sub>)C(O)-(CH<sub>2</sub>)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0136" num="0136">G es alquileno C<sub>1</sub>-C<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, alquenileno С<sub>1</sub>-С<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, heteroalquileno С<sub>1</sub>-С<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, -C(O)NH-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, heteroalquileno С<sub>1</sub>-С<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros;</p>
<p id="p0137" num="0137">swlp (Switch l/P— loop) se refiere a un resto orgánico que se une no covalentemente tanto al 
<!-- EPO <DP n="19"/>-->bolsillo de unión Switch I como a los residuos 12 o 13 del bucle P de una proteína Ras (véase, por ejemplo, Johnson et al., 292:12981-12993 (2017), incorporado en el presente documento por referencia);</p>
<p id="p0138" num="0138">X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, NR, O o S(O)n;</p>
<p id="p0139" num="0139">X<sup>2 </sup>es O o NH;</p>
<p id="p0140" num="0140">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0141" num="0141">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0142" num="0142">R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0143" num="0143">cada R es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0144" num="0144">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0145" num="0145">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0146" num="0146">Y<sup>5 </sup>es CH, CH2 o N;</p>
<p id="p0147" num="0147">Y<sup>6 </sup>es C(O), CH, CH2 o N;</p>
<p id="p0148" num="0148">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0149" num="0149">R<sup>1 </sup>y R<sup>2 </sup>se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0150" num="0150">R<sup>2 </sup>está ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0151" num="0151">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0152" num="0152">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0153" num="0153">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0154" num="0154">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0155" num="0155">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0156" num="0156">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 
<!-- EPO <DP n="20"/>-->opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0157" num="0157">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0158" num="0158">R<sup>7a </sup>y R<sup>8a </sup>son, de modo independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo;</p>
<p id="p0159" num="0159">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0160" num="0160">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0161" num="0161">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0162" num="0162">R<sup>10a </sup>es hidrógeno o halo; y</p>
<p id="p0163" num="0163">R<sup>16 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3 (por ejemplo, metilo). En algunas formas de realización, el compuesto resultante es capaz de lograr una IC50 de 2 uM o menos (por ejemplo, 1,5 uM, 1 uM, 500 nM o 100 nM o menos) en el protocolo de ensayo de disrupción de Ras-RAF descrito en el presente documento.</p>
<p id="p0164" num="0164">Por consiguiente, se proporciona en la presente un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene la estructura de la fórmula I:</p>
<p id="p0165" num="0165"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0166" num="0166"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000020_0001" he="297" wi="867" file="imgf000020_0001.tif"/></p> <p id="p0167" num="0167"></p>
<p id="p0168" num="0168">Fórmula I</p>
<p id="p0169" num="0169">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes; 
<!-- EPO <DP n="21"/>--></p> <p id="p0170" num="0170">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0171" num="0171">B está ausente, -CH(R<sup>9</sup>)- o &gt;C=CR<sup>9</sup>R<sup>9’</sup>, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0172" num="0172">G es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno С1-С4 opcionalmente sustituido, heteroalquileno С1-С4 opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, -C(O)NH-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, heteroalquileno С1-С4 opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros;</p>
<p id="p0173" num="0173">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0174" num="0174">W es hidrógeno, ciano, S(O)2R’, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, alcoxi С1-С4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0175" num="0175">X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, NR, O o S(O)n;</p>
<p id="p0176" num="0176">X<sup>2 </sup>es O o NH;</p>
<p id="p0177" num="0177">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0178" num="0178">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0179" num="0179">R es hidrógeno, ciano, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0180" num="0180">cada R es, de modo independiente, H o alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0181" num="0181">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0182" num="0182">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0183" num="0183">Y<sup>5 </sup>es CH, CH20 N;</p>
<p id="p0184" num="0184">Y<sup>6 </sup>es C(O), CH, CH20 N;</p>
<p id="p0185" num="0185">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0186" num="0186">R<sup>1 </sup>y R<sup>2 </sup>se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0187" num="0187">R<sup>2 </sup>está ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros 
<!-- EPO <DP n="22"/>-->opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0188" num="0188">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0189" num="0189">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0190" num="0190">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0191" num="0191">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0192" num="0192">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0193" num="0193">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0194" num="0194">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0195" num="0195">R<sup>7a </sup>y R<sup>8a </sup>son, de modo independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo;</p>
<p id="p0196" num="0196">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0197" num="0197">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0198" num="0198">R<sup>9 </sup>es hidrógeno, F, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o</p>
<p id="p0199" num="0199">R<sup>9 </sup>y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0200" num="0200">R<sup>9’ </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="23"/>--></p> <p id="p0201" num="0201">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0202" num="0202">R<sup>10a </sup>es hidrógeno o halo;</p>
<p id="p0203" num="0203">R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0204" num="0204">R<sup>16 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3 (por ejemplo, metilo).</p>
<p id="p0205" num="0205">En algunas formas de realización, la descripción caracteriza un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de la fórmula estructural la:</p>
<p id="p0206" num="0206"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0207" num="0207"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000023_0001" he="270" wi="782" file="imgf000023_0001.tif"/></p> <p id="p0208" num="0208"></p>
<p id="p0209" num="0209">Fórmula la</p>
<p id="p0210" num="0210">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0211" num="0211">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0212" num="0212">B es -CH(R<sup>9</sup>)- o &gt;C=CR<sup>9</sup>R<sup>9’ </sup>donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0213" num="0213">G es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, -C(O)NH-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros;</p>
<p id="p0214" num="0214">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0215" num="0215">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0216" num="0216">X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, NR, O o S(O)n;</p>
<p id="p0217" num="0217">X<sup>2 </sup>es O o NH; 
<!-- EPO <DP n="24"/>--></p> <p id="p0218" num="0218">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0219" num="0219">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0220" num="0220">R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0221" num="0221">cada R es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0222" num="0222">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0223" num="0223">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0224" num="0224">Y<sup>5 </sup>es CH, CH2 o N;</p>
<p id="p0225" num="0225">Y<sup>6 </sup>es C(O), CH, CH2 o N;</p>
<p id="p0226" num="0226">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0227" num="0227">R<sup>1 </sup>y R<sup>2 </sup>se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0228" num="0228">R<sup>2 </sup>está ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0229" num="0229">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0230" num="0230">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0231" num="0231">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0232" num="0232">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0233" num="0233">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0234" num="0234">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0235" num="0235">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; 
<!-- EPO <DP n="25"/>-->C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0236" num="0236">R<sup>7a </sup>y R<sup>8a </sup>son, de modo independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo;</p>
<p id="p0237" num="0237">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0238" num="0238">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0239" num="0239">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o</p>
<p id="p0240" num="0240">R<sup>9 </sup>y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0241" num="0241">R<sup>9’ </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0242" num="0242">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0243" num="0243">R<sup>10a </sup>es hidrógeno o halo; y</p>
<p id="p0244" num="0244">R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0245" num="0245">En algunas formas de realización, la descripción caracteriza un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de la fórmula estructural Ib:</p>
<p id="p0246" num="0246"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0247" num="0247"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000025_0001" he="270" wi="791" file="imgf000025_0001.tif"/></p> <p id="p0248" num="0248"></p>
<p id="p0249" num="0249">Fórmula Ib</p>
<p id="p0250" num="0250">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0251" num="0251">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o 
<!-- EPO <DP n="26"/>-->heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0252" num="0252">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0253" num="0253">G es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno С1-С4 opcionalmente sustituido, heteroalquileno С1-С4 opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, -C(O)NH-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, heteroalquileno С1-С4 opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros;</p>
<p id="p0254" num="0254">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0255" num="0255">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi С1-С4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0256" num="0256">X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, NR, O o S(O)n;</p>
<p id="p0257" num="0257">X<sup>2 </sup>es O o NH;</p>
<p id="p0258" num="0258">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0259" num="0259">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0260" num="0260">R es hidrógeno, ciano, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0261" num="0261">cada R es, de modo independiente, H o alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0262" num="0262">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0263" num="0263">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0264" num="0264">Y<sup>5 </sup>e Y<sup>6 </sup>son, de modo independiente, CH o N;</p>
<p id="p0265" num="0265">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0266" num="0266">R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0267" num="0267">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0268" num="0268">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 
<!-- EPO <DP n="27"/>-->3 halógenos;</p>
<p id="p0269" num="0269">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0270" num="0270">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0271" num="0271">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0272" num="0272">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0273" num="0273">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0274" num="0274">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0275" num="0275">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0276" num="0276">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0277" num="0277">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3; y</p>
<p id="p0278" num="0278">R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0279" num="0279">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, G es heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0280" num="0280">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula le o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: 
<!-- EPO <DP n="28"/>--> </p> <p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000028_0001" he="302" wi="902" file="imgf000028_0001.tif"/></p> <p id="p0281" num="0281"></p>
<p id="p0282" num="0282">Fórmula lc</p>
<p id="p0283" num="0283">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0284" num="0284">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0285" num="0285">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0286" num="0286">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0287" num="0287">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0288" num="0288">X<sup>2 </sup>es O o NH;</p>
<p id="p0289" num="0289">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0290" num="0290">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0291" num="0291">R es hidrógeno, ciano, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0292" num="0292">cada R es, de modo independiente, H o alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0293" num="0293">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0294" num="0294">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0295" num="0295">Y<sup>5 </sup>e Y<sup>6 </sup>son, de modo independiente, CH o N;</p>
<p id="p0296" num="0296">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente 
<!-- EPO <DP n="29"/>-->sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0297" num="0297">R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0298" num="0298">R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0299" num="0299">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0300" num="0300">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0301" num="0301">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0302" num="0302">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0303" num="0303">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0304" num="0304">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0305" num="0305">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0306" num="0306">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0307" num="0307">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0308" num="0308">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 
<!-- EPO <DP n="30"/>-->miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0309" num="0309">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3; y</p>
<p id="p0310" num="0310">R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0311" num="0311">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, X<sup>2 </sup>es NH. En algunas formas de realización, X<sup>3 </sup>es CH.</p>
<p id="p0312" num="0312">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>11 </sup>es hidrógeno. En algunas formas de realización, R<sup>11 </sup>es alquilo C1-C3. En algunas formas de realización, R<sup>11 </sup>es metilo.</p>
<p id="p0313" num="0313">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula Id o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:</p>
<p id="p0314" num="0314"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0315" num="0315"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000030_0001" he="290" wi="868" file="imgf000030_0001.tif"/></p> <p id="p0316" num="0316"></p>
<p id="p0317" num="0317"></p>
<p id="p0318" num="0318">Fórmula Id</p>
<p id="p0319" num="0319">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0320" num="0320">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0321" num="0321">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0322" num="0322">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0323" num="0323">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0324" num="0324">n es 0, 1 o 2; 
<!-- EPO <DP n="31"/>--></p> <p id="p0325" num="0325">R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0326" num="0326">cada R es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0327" num="0327">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0328" num="0328">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0329" num="0329">Y<sup>5 </sup>e Y<sup>6 </sup>son, de modo independiente, CH o N;</p>
<p id="p0330" num="0330">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0331" num="0331">R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0332" num="0332">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0333" num="0333">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0334" num="0334">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0335" num="0335">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0336" num="0336">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0337" num="0337">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0338" num="0338">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0339" num="0339">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros 
<!-- EPO <DP n="32"/>-->opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0340" num="0340">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0341" num="0341">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p0342" num="0342">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0343" num="0343">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, X<sup>1 </sup>es metileno. En algunas formas de realización, X<sup>1 </sup>es metileno sustituido con un grupo alquilo C1-C6 o un halógeno. En algunas formas de realización, X<sup>1 </sup>es -CH(Br)-. En algunas formas de realización, X<sup>1 </sup>es -CH(CH3)-.</p>
<p id="p0344" num="0344">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>3 </sup>está ausente. En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>4 </sup>es hidrógeno. En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>5 </sup>es hidrógeno. En algunas formas de realización, R<sup>5 </sup>es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas formas de realización, R<sup>5 </sup>es metilo.</p>
<p id="p0345" num="0345">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, Y<sup>4 </sup>es C. En algunas formas de realización, Y<sup>5 </sup>es CH. En algunas formas de realización, Y<sup>6 </sup>es CH. En algunas formas de realización, Y<sup>1 </sup>es C. En algunas formas de realización, Y<sup>2 </sup>es C. En algunas formas de realización, Y<sup>3 </sup>es N. En algunas formas de realización, Y<sup>7 </sup>es C.</p>
<p id="p0346" num="0346">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula le o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:</p>
<p id="p0347" num="0347"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0348" num="0348"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000032_0001" he="257" wi="781" file="imgf000032_0001.tif"/></p> <p id="p0349" num="0349"></p>
<p id="p0350" num="0350"></p>
<p id="p0351" num="0351">Fórmula le</p>
<p id="p0352" num="0352">en donde A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="33"/>--></p> <p id="p0353" num="0353">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0354" num="0354">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0355" num="0355">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0356" num="0356">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0357" num="0357">R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o</p>
<p id="p0358" num="0358">R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0359" num="0359">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi С1-С4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0360" num="0360">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0361" num="0361">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0362" num="0362">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0363" num="0363">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0364" num="0364">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente 
<!-- EPO <DP n="34"/>-->sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0365" num="0365">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0366" num="0366">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p0367" num="0367">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0368" num="0368">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>6 </sup>es hidrógeno. En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>2 </sup>es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, tales como etilo. En algunas formas de realización, R<sup>2 </sup>es fluoroalquilo C1-C6, tales como -CH2CH2F, -CH2CHF2 o -CH2CF3.</p>
<p id="p0369" num="0369">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0370" num="0370">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3, tales como metilo.</p>
<p id="p0371" num="0371">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula If o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:</p>
<p id="p0372" num="0372"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0373" num="0373"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000034_0001" he="247" wi="716" file="imgf000034_0001.tif"/></p> <p id="p0374" num="0374"></p>
<p id="p0375" num="0375"></p>
<p id="p0376" num="0376">Fórmula If</p>
<p id="p0377" num="0377">en donde A cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0378" num="0378">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 
<!-- EPO <DP n="35"/>-->6 miembros;</p>
<p id="p0379" num="0379">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0380" num="0380">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C<sub>1</sub>-C<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<sub>1</sub>-C<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C<sub>1</sub>-C<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<sub>1</sub>-C<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, alquilo C<sub>1</sub>-C<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C<sub>1</sub>-C<sub>4 </sub>opcionalmente sustituido, alquil C<sub>0-</sub>C<sub>4</sub>-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0381" num="0381">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C<sub>1</sub>-C<sub>6 </sub>opcionalmente sustituido, heteroalquilo C<sub>1</sub>-C<sub>6 </sub>opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0382" num="0382">R<sup>2 </sup>es alquilo C<sub>1</sub>-C<sub>6 </sub>o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p0383" num="0383">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C<sub>3</sub>;</p>
<p id="p0384" num="0384">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C<sub>3</sub>; y</p>
<p id="p0385" num="0385">R<sup>9 </sup>es alquilo C<sub>1</sub>-C<sub>6 </sub>opcionalmente sustituido, heteroalquilo C<sub>1</sub>-C<sub>6 </sub>opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0386" num="0386">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>1 </sup>es heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas formas de realización, R<sup>1 </sup>es arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0387" num="0387"></p>
<p id="p0388" num="0388">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000035_0001" he="97" wi="372" file="imgf000035_0001.tif"/> </p>
<p id="p0389" num="0389"></p>
<p id="p0390" num="0390"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000035_0002" he="169" wi="1915" file="imgf000035_0002.tif"/></p> <p id="p0391" num="0391"></p>
<p id="p0392" num="0392"></p>
<p id="p0393" num="0393"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000035_0003" he="146" wi="1079" file="imgf000035_0003.tif"/> o uno de sus estereoisómeros. En algunas 
<!-- EPO <DP n="36"/>-->formas de realización, Ri es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000036_0001" he="109" wi="250" file="imgf000036_0001.tif"/> o uno de sus estereoisómeros. En algunas formas de</p>
<p id="p0394" num="0394"></p>
<p id="p0395" num="0395">realización, Ri es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000036_0004" he="127" wi="246" file="imgf000036_0004.tif"/> . En algunas formas de realización, Ri es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000036_0002" he="180" wi="331" file="imgf000036_0002.tif"/> o uno</p>
<p id="p0396" num="0396"></p>
<p id="p0397" num="0397">de sus estereoisómeros. En algunas formas de realización, Ri es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000036_0003" he="183" wi="371" file="imgf000036_0003.tif"/> </p>
<p id="p0398" num="0398">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula Ig o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:</p>
<p id="p0399" num="0399"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0400" num="0400"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000036_0005" he="285" wi="994" file="imgf000036_0005.tif"/></p> <p id="p0401" num="0401"></p>
<p id="p0402" num="0402">Fórmula Ig</p>
<p id="p0403" num="0403">en donde A es cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0404" num="0404">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0405" num="0405">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0406" num="0406">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, 
<!-- EPO <DP n="37"/>-->haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0407" num="0407">R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p0408" num="0408">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0409" num="0409">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0410" num="0410">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0411" num="0411">X<sup>e </sup>es N, CH o CR<sup>17</sup>;</p>
<p id="p0412" num="0412">X&apos; es N o CH;</p>
<p id="p0413" num="0413">R<sup>12 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R<sup>17 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0414" num="0414">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, X<sup>e </sup>es N y X<sup>f </sup>es CH. En algunas formas de realización, X<sup>e </sup>es CH y X<sup>f </sup>es N. En algunas formas de realización, X<sup>e </sup>es CR<sup>17 </sup>y X<sup>f </sup>es N.</p>
<p id="p0415" num="0415">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>12 </sup>es heteroalquilo</p>
<p id="p0416" num="0416"></p>
<p id="p0417" num="0417">C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R<sup>12 </sup>es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000037_0001" he="61" wi="480" file="imgf000037_0001.tif"/></p> <p id="p0418" num="0418"></p>
<p id="p0419" num="0419"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000037_0002" he="72" wi="1592" file="imgf000037_0002.tif"/></p> <p id="p0420" num="0420"></p>
<p id="p0421" num="0421">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula Ih o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:</p>
<p id="p0422" num="0422"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0423" num="0423"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000037_0003" he="268" wi="892" file="imgf000037_0003.tif"/></p> <p id="p0424" num="0424"></p>
<p id="p0425" num="0425">Fórmula Ih</p>
<p id="p0426" num="0426">en donde A es cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno 
<!-- EPO <DP n="38"/>-->de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0427" num="0427">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0428" num="0428">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0429" num="0429">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0430" num="0430">R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p0431" num="0431">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0432" num="0432">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0433" num="0433">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0434" num="0434">X<sup>e </sup>es CH o CR<sup>17</sup>; y</p>
<p id="p0435" num="0435">R<sup>17 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0436" num="0436">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula li o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:</p>
<p id="p0437" num="0437"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0438" num="0438"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000038_0001" he="303" wi="942" file="imgf000038_0001.tif"/></p> <p id="p0439" num="0439"></p>
<p id="p0440" num="0440">Fórmula li</p>
<p id="p0441" num="0441">en donde A es cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno 
<!-- EPO <DP n="39"/>-->de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0442" num="0442">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0443" num="0443">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0444" num="0444">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0445" num="0445">R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p0446" num="0446">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0447" num="0447">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3; y</p>
<p id="p0448" num="0448">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0449" num="0449">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, A es arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, A tiene la estructura:</p>
<p id="p0450" num="0450"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0451" num="0451"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000039_0001" he="81" wi="253" file="imgf000039_0001.tif"/></p> <p id="p0452" num="0452"></p>
<p id="p0453" num="0453">en donde R<sup>13 </sup>es hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, opcionalmente sustituido alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R<sup>13 </sup>es hidrógeno. En algunas formas de realización, R<sup>13 </sup>es hidroxi. En algunas formas de realización, A es un heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de</p>
<p id="p0454" num="0454"></p>
<p id="p0455" num="0455">realización, A es: <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000039_0002" he="81" wi="253" file="imgf000039_0002.tif"/> . En algunas formas de realización, A es heteroarileno de 5 a 6</p>
<p id="p0456" num="0456"></p>
<p id="p0457" num="0457">miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, A es: <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000039_0003" he="47" wi="253" file="imgf000039_0003.tif"/></p> <p id="p0458" num="0458"></p>
<p id="p0459" num="0459"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000039_0004" he="146" wi="982" file="imgf000039_0004.tif"/> En algunas formas de realización, A es</p>
<p id="p0460" num="0460"></p>
<p id="p0461" num="0461">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, B es <!-- EPO <DP n="40"/>-->-CHR<sup>9</sup>. En algunas formas de realización, R<sup>9 </sup>es alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido o cicloalquilo de</p>
<p id="p0462" num="0462"></p>
<p id="p0463" num="0463">3 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R<sup>9 </sup>is:<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000040_0001" he="72" wi="250" file="imgf000040_0001.tif"/></p> <p id="p0464" num="0464"></p>
<p id="p0465" num="0465"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000040_0002" he="66" wi="1224" file="imgf000040_0002.tif"/> . En algunas formas de realización,</p>
<p id="p0466" num="0466"></p>
<p id="p0467" num="0467">R<sup>9 </sup>is:<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000040_0003" he="63" wi="222" file="imgf000040_0003.tif"/> . En algunas formas de realización, R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0468" num="0468">En algunas formas de realización, B es arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0469" num="0469">En algunas formas de realización, B es arileno de 6 miembros. En algunas formas de realización,</p>
<p id="p0470" num="0470"></p>
<p id="p0471" num="0471">B es:<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000040_0004" he="88" wi="226" file="imgf000040_0004.tif"/> . En algunas formas de realización B está ausente.</p>
<p id="p0472" num="0472">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>7 </sup>es metilo.</p>
<p id="p0473" num="0473">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>8 </sup>es metilo.</p>
<p id="p0474" num="0474">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, R<sup>16 </sup>es hidrógeno. En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, el enlazador es la estructura de la fórmula II:</p>
<p id="p0475" num="0475">A<sup>1</sup>-(B<sup>1</sup>)f-(C1)g-(B<sup>2</sup>)h-(D<sup>1</sup>)-(B<sup>3</sup>)i-(C2)j(B<sup>4</sup>)k-A<sup>2</sup></p>
<p id="p0476" num="0476">Fórmula II</p>
<p id="p0477" num="0477">donde A<sup>1 </sup>es un enlace entre el enlazador y B; A<sup>2 </sup>es un enlace entre W y el enlazador; B<sup>1</sup>, B<sup>2</sup>, B<sup>3 </sup>y B<sup>4 </sup>se selecciona cada uno, de modo independiente, de alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, heteroalquileno C1-C3 opcionalmente sustituido, O, S y NR<sup>N</sup>; R<sup>N </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroalquilo sustituido C1-C7 opcionalmente sustituido; C1 y C2 se seleccionan cada uno, de modo independiente, de carbonilo, tiocarbonilo, sulfonilo o fosforilo; f, g, h, i, j y k son cada uno, de modo independiente, 0 o 1 ; y D<sup>1 </sup>es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, polietilenglicoleno C2-C10 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C10 opcionalmente sustituido o un enlace químico que liga A<sup>1</sup>-(B<sup>1</sup>)f-(C1)g-(B<sup>2</sup>)h- a -(B<sup>3</sup>)i-(C2)j(B<sup>4</sup>)k-A<sup>2</sup>. En algunas formas de realización, el enlazador es acíclico. En algunas formas de realización, el enlazador tiene la estructura de la fórmula lia: 
<!-- EPO <DP n="41"/>--></p><p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000041_0001" he="56" wi="194" file="imgf000041_0001.tif"/></p> <p id="p0478" num="0478"></p>
<p id="p0479" num="0479">Fórmula lia</p>
<p id="p0480" num="0480">en donde X<sup>a </sup>está ausente o N;</p>
<p id="p0481" num="0481">R<sup>14 </sup>está ausente, es hidrógeno o opcionalmente sustituido alquilo C1-C6 o cicloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p0482" num="0482">L<sup>2 </sup>está ausente, -C(O)-, -SO2-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, en donde al menos uno de X<sup>a</sup>, R<sup>14 </sup>o L<sup>2 </sup>está presente. En algunas formas de realización, el enlazador tiene la estructura:</p>
<p id="p0483" num="0483"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0484" num="0484"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000041_0002" he="187" wi="1947" file="imgf000041_0002.tif"/></p> <p id="p0485" num="0485"></p>
<p id="p0486" num="0486"></p>
<p id="p0487" num="0487"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000041_0003" he="66" wi="823" file="imgf000041_0003.tif"/> En algunas formas de realización, L es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000041_0005" he="59" wi="153" file="imgf000041_0005.tif"/> En</p>
<p id="p0488" num="0488"></p>
<p id="p0489" num="0489">algunas formas de realización, L es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000041_0006" he="82" wi="218" file="imgf000041_0006.tif"/> . En algunas formas de realización, enlazador es o comprende un grupo cíclico. En algunas formas de realización, el enlazador tiene la estructura de la fórmula llb:</p>
<p id="p0490" num="0490"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0491" num="0491"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000041_0004" he="75" wi="392" file="imgf000041_0004.tif"/></p> <p id="p0492" num="0492"></p>
<p id="p0493" num="0493">Fórmula I Ib</p>
<p id="p0494" num="0494">en donde o es 0 o 1 ;</p>
<p id="p0495" num="0495">X<sup>b </sup>es C(O) o SO2;</p>
<p id="p0496" num="0496">R<sup>15 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0497" num="0497">Cy es cicloalquileno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6-10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p0498" num="0498">L<sup>3 </sup>está ausente, -C(O)-, -SO2-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, el enlazador tiene la estructura: 
<!-- EPO <DP n="42"/>--> <img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000042_0001" he="1112" wi="1967" file="imgf000042_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="43"/>-->
 <p id="p0499" num="0499"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000043_0006" he="173" wi="1984" file="imgf000043_0006.tif"/></p> <p id="p0500" num="0500"></p>
<p id="p0501" num="0501">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros.</p>
<p id="p0502" num="0502">En algunas formas de realización de compuestos de la presente invención, W es hidrógeno. En algunas formas de realización, W es amino opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es -NHCH3 o -N(CH3)2. En algunas formas de realización, W es alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es metoxi o iso-propoxi. En algunas formas de realización, W es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo o bencilo. En algunas formas de realización, W es amido opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es</p>
<p id="p0503" num="0503"></p>
<p id="p0504" num="0504"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000043_0007" he="57" wi="226" file="imgf000043_0007.tif"/> . En algunas formas de realización, W es amido opcionalmente sustituido. En algunas o</p>
<p id="p0505" num="0505"></p>
<p id="p0506" num="0506">formas de realización, W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000043_0001" he="46" wi="207" file="imgf000043_0001.tif"/> . En algunas formas de realización, W es hidroxialquilo C1-</p>
<p id="p0507" num="0507"></p>
<p id="p0508" num="0508">C4 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000043_0002" he="26" wi="463" file="imgf000043_0002.tif"/></p> <p id="p0509" num="0509"></p>
<p id="p0510" num="0510"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000043_0003" he="52" wi="769" file="imgf000043_0003.tif"/> . En algunas formas de realización, W es aminoalquilo C1-</p>
<p id="p0511" num="0511"></p>
<p id="p0512" num="0512">C4 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000043_0004" he="59" wi="487" file="imgf000043_0004.tif"/> </p>
<p id="p0513" num="0513"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0514" num="0514"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000043_0005" he="74" wi="1948" file="imgf000043_0005.tif"/></p> <p id="p0515" num="0515"></p>
<p id="p0516" num="0516"></p>
<p id="p0517" num="0517"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000043_0009" he="57" wi="1054" file="imgf000043_0009.tif"/> En algunas formas de realización, W es</p>
<p id="p0518" num="0518"></p>
<p id="p0519" num="0519">haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000043_0008" he="42" wi="153" file="imgf000043_0008.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="44"/>-->
 <p id="p0520" num="0520"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000044_0003" he="42" wi="703" file="imgf000044_0003.tif"/> . En algunas formas de realización, W es guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000044_0004" he="81" wi="460" file="imgf000044_0004.tif"/></p> <p id="p0521" num="0521"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000044_0001" he="72" wi="663" file="imgf000044_0001.tif"/> . En algunas formas de realización, W es alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de</p>
<p id="p0522" num="0522"></p> <p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000044_0002" he="829" wi="1953" file="imgf000044_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="45"/>-->
 <p id="p0523" num="0523"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000045_0001" he="1143" wi="1962" file="imgf000045_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="46"/>-->
 <p id="p0524" num="0524"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000046_0001" he="1139" wi="1960" file="imgf000046_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="47"/>-->
 <p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000047_0001" he="480" wi="1948" file="imgf000047_0001.tif"/></p> <p id="p0525" num="0525"></p>
<p id="p0526" num="0526">A</p>
<p id="p0527" num="0527"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000047_0002" he="103" wi="1091" file="imgf000047_0002.tif"/> . En algunas formas de realización, W es cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es</p> <p id="p0528" num="0528"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000047_0003" he="279" wi="1980" file="imgf000047_0003.tif"/></p> <p id="p0529" num="0529"></p>
<p id="p0530" num="0530"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000047_0004" he="72" wi="218" file="imgf000047_0004.tif"/> . En algunas formas de realización, W es heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000047_0005" he="57" wi="871" file="imgf000047_0005.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="48"/>-->
 <p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000048_0001" he="88" wi="1944" file="imgf000048_0001.tif"/></p> <p id="p0531" num="0531"></p>
<p id="p0532" num="0532"></p>
<p id="p0533" num="0533"><img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000048_0002" he="103" wi="315" file="imgf000048_0002.tif"/> . En algunas formas de realización, W es arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, 4— hidroxi— fenilo o 2,4-metoxi-fenilo).</p>
<p id="p0534" num="0534">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención se selecciona de la Tabla 1 o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención se selecciona de la Tabla 1 o una de sus sales o atropisómeros farmacéuticamente aceptables.</p>
<p id="p0535" num="0535"></p>
<p id="p0536" num="0536">Tabla 1 : Determinados compuestos de la presente invención</p>
<p id="p0537" num="0537"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0538" num="0538"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000048_0003" he="608" wi="1916" file="imgf000048_0003.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="49"/>-->
 <p id="p0539" num="0539"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000049_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000049_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="50"/>-->
 <p id="p0540" num="0540"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000050_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000050_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="51"/>-->
 <p id="p0541" num="0541"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000051_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000051_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="52"/>-->
 <p id="p0542" num="0542"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000052_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000052_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="53"/>-->
 <p id="p0543" num="0543"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000053_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000053_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="54"/>-->
 <p id="p0544" num="0544"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000054_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000054_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="55"/>-->
 <p id="p0545" num="0545"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000055_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000055_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="56"/>-->
 <p id="p0546" num="0546"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000056_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000056_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="57"/>-->
 <p id="p0547" num="0547"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000057_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000057_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="58"/>-->
 <p id="p0548" num="0548"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000058_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000058_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="59"/>-->
 <p id="p0549" num="0549"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000059_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000059_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="60"/>-->
 <p id="p0550" num="0550"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000060_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000060_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="61"/>-->
 <p id="p0551" num="0551"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000061_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000061_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="62"/>-->
 <p id="p0552" num="0552"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000062_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000062_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="63"/>-->
 <p id="p0553" num="0553"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000063_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000063_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="64"/>-->
 <p id="p0554" num="0554"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000064_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000064_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="65"/>-->
 <p id="p0555" num="0555"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000065_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000065_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="66"/>-->
 <p id="p0556" num="0556"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000066_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000066_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="67"/>-->
 <p id="p0557" num="0557"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000067_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000067_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="68"/>-->
 <p id="p0558" num="0558"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000068_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000068_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="69"/>-->
 <p id="p0559" num="0559"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000069_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000069_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="70"/>-->
 <p id="p0560" num="0560"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000070_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000070_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="71"/>-->
 <p id="p0561" num="0561"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000071_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000071_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="72"/>-->
 <p id="p0562" num="0562"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000072_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000072_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="73"/>-->
 <p id="p0563" num="0563"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000073_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000073_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="74"/>-->
 <p id="p0564" num="0564"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000074_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000074_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="75"/>-->
 <p id="p0565" num="0565"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000075_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000075_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="76"/>-->
 <p id="p0566" num="0566"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000076_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000076_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="77"/>-->
 <p id="p0567" num="0567"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000077_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000077_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="78"/>-->
 <p id="p0568" num="0568"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000078_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000078_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="79"/>-->
 <p id="p0569" num="0569"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000079_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000079_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="80"/>-->
 <p id="p0570" num="0570"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000080_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000080_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="81"/>-->
 <p id="p0571" num="0571"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000081_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000081_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="82"/>-->
 <p id="p0572" num="0572"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000082_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000082_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="83"/>-->
 <p id="p0573" num="0573"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000083_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000083_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="84"/>-->
 <p id="p0574" num="0574"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000084_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000084_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="85"/>-->
 <p id="p0575" num="0575"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000085_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000085_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="86"/>-->
 <p id="p0576" num="0576"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000086_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000086_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="87"/>-->
 <p id="p0577" num="0577"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000087_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000087_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="88"/>-->
 <p id="p0578" num="0578"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000088_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000088_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="89"/>-->
 <p id="p0579" num="0579"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000089_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000089_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="90"/>-->
 <p id="p0580" num="0580"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000090_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000090_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="91"/>-->
 <p id="p0581" num="0581"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000091_0001" he="1146" wi="1916" file="imgf000091_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="92"/>-->
 <p id="p0582" num="0582"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000092_0001" he="1129" wi="1916" file="imgf000092_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="93"/>-->
 <p id="p0583" num="0583"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000093_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000093_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="94"/>-->
 <p id="p0584" num="0584"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000094_0001" he="1103" wi="1916" file="imgf000094_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="95"/>-->
 <p id="p0585" num="0585"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000095_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000095_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="96"/>-->
 <p id="p0586" num="0586"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000096_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000096_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="97"/>-->
 <p id="p0587" num="0587"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000097_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000097_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="98"/>-->
 <p id="p0588" num="0588"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000098_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000098_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="99"/>-->
 <p id="p0589" num="0589"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000099_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000099_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="100"/>-->
 <p id="p0590" num="0590"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000100_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000100_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="101"/>-->
 <p id="p0591" num="0591"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000101_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000101_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="102"/>-->
 <p id="p0592" num="0592"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000102_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000102_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="103"/>-->
 <p id="p0593" num="0593"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000103_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000103_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="104"/>-->
 <p id="p0594" num="0594"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000104_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000104_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="105"/>-->
 <p id="p0595" num="0595"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000105_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000105_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="106"/>-->
 <p id="p0596" num="0596"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000106_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000106_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="107"/>-->
 <p id="p0597" num="0597"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000107_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000107_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="108"/>-->
 <p id="p0598" num="0598"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000108_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000108_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="109"/>-->
 <p id="p0599" num="0599"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000109_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000109_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="110"/>-->
 <p id="p0600" num="0600"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000110_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000110_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="111"/>-->
 <p id="p0601" num="0601"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000111_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000111_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="112"/>-->
 <p id="p0602" num="0602"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000112_0001" he="1097" wi="1916" file="imgf000112_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="113"/>-->
 <p id="p0603" num="0603"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000113_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000113_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="114"/>-->
 <p id="p0604" num="0604"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000114_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000114_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="115"/>-->
 <p id="p0605" num="0605"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000115_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000115_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="116"/>-->
 <p id="p0606" num="0606"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000116_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000116_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="117"/>-->
 <p id="p0607" num="0607"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000117_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000117_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="118"/>-->
 <p id="p0608" num="0608"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000118_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000118_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="119"/>-->
 <p id="p0609" num="0609"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000119_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000119_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="120"/>-->
 <p id="p0610" num="0610"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000120_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000120_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="121"/>-->
 <p id="p0611" num="0611"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000121_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000121_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="122"/>-->
 <p id="p0612" num="0612"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000122_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000122_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="123"/>-->
 <p id="p0613" num="0613"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000123_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000123_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="124"/>-->
 <p id="p0614" num="0614"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000124_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000124_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="125"/>-->
 <p id="p0615" num="0615"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000125_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000125_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="126"/>-->
 <p id="p0616" num="0616"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000126_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000126_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="127"/>-->
 <p id="p0617" num="0617"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000127_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000127_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="128"/>-->
 <p id="p0618" num="0618"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000128_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000128_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="129"/>-->
 <p id="p0619" num="0619"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000129_0001" he="1103" wi="1916" file="imgf000129_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="130"/>-->
 <p id="p0620" num="0620"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000130_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000130_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="131"/>-->
 <p id="p0621" num="0621"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000131_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000131_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="132"/>-->
 <p id="p0622" num="0622"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000132_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000132_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="133"/>-->
 <p id="p0623" num="0623"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000133_0001" he="1112" wi="1916" file="imgf000133_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="134"/>-->
 <p id="p0624" num="0624"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000134_0001" he="892" wi="1916" file="imgf000134_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="135"/>-->
 <p id="p0625" num="0625"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000135_0001" he="1154" wi="1916" file="imgf000135_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="136"/>-->
 <p id="p0626" num="0626"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000136_0001" he="1082" wi="1916" file="imgf000136_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="137"/>-->
 <p id="p0627" num="0627"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000137_0001" he="1083" wi="1916" file="imgf000137_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="138"/>-->
 <p id="p0628" num="0628"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000138_0001" he="1078" wi="1916" file="imgf000138_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="139"/>-->
 <p id="p0629" num="0629"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000139_0001" he="1081" wi="1916" file="imgf000139_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="140"/>-->
 <p id="p0630" num="0630"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000140_0001" he="1083" wi="1916" file="imgf000140_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="141"/>-->
 <p id="p0631" num="0631"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000141_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000141_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="142"/>-->
 <p id="p0632" num="0632"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000142_0001" he="1080" wi="1916" file="imgf000142_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="143"/>-->
 <p id="p0633" num="0633"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000143_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000143_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="144"/>-->
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 <p id="p0636" num="0636"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000146_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000146_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="147"/>-->
 <p id="p0637" num="0637"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000147_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000147_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="148"/>-->
 <p id="p0638" num="0638"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000148_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000148_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="149"/>-->
 <p id="p0639" num="0639"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000149_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000149_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="150"/>-->
 <p id="p0640" num="0640"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000150_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000150_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="151"/>-->
 <p id="p0641" num="0641"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000151_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000151_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="152"/>-->
 <p id="p0642" num="0642"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000152_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000152_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="153"/>-->
 <p id="p0643" num="0643"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000153_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000153_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="154"/>-->
 <p id="p0644" num="0644"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000154_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000154_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="155"/>-->
 <p id="p0645" num="0645"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000155_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000155_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="156"/>-->
 <p id="p0646" num="0646"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000156_0001" he="1079" wi="1916" file="imgf000156_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="157"/>-->
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 <p id="p0648" num="0648"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000158_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000158_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="159"/>-->
 <p id="p0649" num="0649"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000159_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000159_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="160"/>-->
 <p id="p0650" num="0650"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000160_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000160_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="161"/>-->
 <p id="p0651" num="0651"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000161_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000161_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="162"/>-->
 <p id="p0652" num="0652"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000162_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000162_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="163"/>-->
 <p id="p0653" num="0653"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000163_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000163_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="164"/>-->
 <p id="p0654" num="0654"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000164_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000164_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="165"/>-->
 <p id="p0655" num="0655"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000165_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000165_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="166"/>-->
 <p id="p0656" num="0656"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000166_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000166_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="167"/>-->
 <p id="p0657" num="0657"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000167_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000167_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="168"/>-->
 <p id="p0658" num="0658"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000168_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000168_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="169"/>-->
 <p id="p0659" num="0659"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000169_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000169_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="170"/>-->
 <p id="p0660" num="0660"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000170_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000170_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="171"/>-->
 <p id="p0661" num="0661"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000171_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000171_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="172"/>-->
 <p id="p0662" num="0662"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000172_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000172_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="173"/>-->
 <p id="p0663" num="0663"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000173_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000173_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="174"/>-->
 <p id="p0664" num="0664"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000174_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000174_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="175"/>-->
 <p id="p0665" num="0665"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000175_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000175_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="176"/>-->
 <p id="p0666" num="0666"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000176_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000176_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="177"/>-->
 <p id="p0667" num="0667"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000177_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000177_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="178"/>-->
 <p id="p0668" num="0668"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000178_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000178_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="179"/>-->
 <p id="p0669" num="0669"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000179_0001" he="1077" wi="1916" file="imgf000179_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="180"/>-->
 <p id="p0670" num="0670"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000180_0001" he="330" wi="1916" file="imgf000180_0001.tif"/></p> <p id="p0671" num="0671"></p>
<p id="p0672" num="0672"></p>
<p id="p0673" num="0673">Obsérvese que algunos compuestos se muestran con enlaces planos o en cuña. En algunas instancias, la estereoquímica relativa de los estereoisómeros se ha determinado; en algunas instancias, la estereoquímcia se ha determinado. En algunas instancias, un número de ejemplo simple corresponde a una mezcla de estereoisómeros. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la tabla anterior están contemplados por la presente invención. En formas de realización particulares, un atropisómero de un compuesto de la tabla anterior está contemplado. Cualquier compuesto mostrado entre paréntesis indica que el compuesto es un disastereómero y la estereoquímica absoluta de tal diastereómero puede no mostrarse.</p>
<p id="p0674" num="0674"></p>
<p id="p0675" num="0675">En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto de la Tabla 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención se selecciona de la Tabla 2 o una de sus sales o atropisómeros farmacéuticamente aceptables.</p>
<p id="p0676" num="0676"></p>
<p id="p0677" num="0677">Tabla 2: Determinados compuestos de la presente invención</p>
<p id="p0678" num="0678"></p>
<p id="p0679" num="0679"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000180_0002" he="228" wi="1483" file="imgf000180_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="181"/>-->
 <p id="p0680" num="0680"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000181_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000181_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="182"/>-->
 <p id="p0681" num="0681"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000182_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000182_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="183"/>-->
 <p id="p0682" num="0682"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000183_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000183_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="184"/>-->
 <p id="p0683" num="0683"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000184_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000184_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="185"/>-->
 <p id="p0684" num="0684"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000185_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000185_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="186"/>-->
 <p id="p0685" num="0685"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000186_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000186_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="187"/>-->
 <p id="p0686" num="0686"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000187_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000187_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="188"/>-->
 <p id="p0687" num="0687"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000188_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000188_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="189"/>-->
 <p id="p0688" num="0688"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000189_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000189_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="190"/>-->
 <p id="p0689" num="0689"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000190_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000190_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="191"/>-->
 <p id="p0690" num="0690"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000191_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000191_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="192"/>-->
 <p id="p0691" num="0691"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000192_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000192_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="193"/>-->
 <p id="p0692" num="0692"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000193_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000193_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="194"/>-->
 <p id="p0693" num="0693"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000194_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000194_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="195"/>-->
 <p id="p0694" num="0694"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000195_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000195_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="196"/>-->
 <p id="p0695" num="0695"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000196_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000196_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="197"/>-->
 <p id="p0696" num="0696"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000197_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000197_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="198"/>-->
 <p id="p0697" num="0697"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000198_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000198_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="199"/>-->
 <p id="p0698" num="0698"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000199_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000199_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="200"/>-->
 <p id="p0699" num="0699"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000200_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000200_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="201"/>-->
 <p id="p0700" num="0700"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000201_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000201_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="202"/>-->
 <p id="p0701" num="0701"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000202_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000202_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="203"/>-->
 <p id="p0702" num="0702"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000203_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000203_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="204"/>-->
 <p id="p0703" num="0703"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000204_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000204_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="205"/>-->
 <p id="p0704" num="0704"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000205_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000205_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="206"/>-->
 <p id="p0705" num="0705"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000206_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000206_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="207"/>-->
 <p id="p0706" num="0706"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000207_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000207_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="208"/>-->
 <p id="p0707" num="0707"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000208_0001" he="1124" wi="1483" file="imgf000208_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="209"/>-->
 <p id="p0708" num="0708"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000209_0001" he="1137" wi="1483" file="imgf000209_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="210"/>-->
 <p id="p0709" num="0709">Obsérvese que algunos compuestos se muestran con enlaces como planos o en cuña. En algunas instancias, la estereoquímica relativa de estereoisómeros se ha determinado; en algunas instancias, la estereoquímica absoluta se ha determinado. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la tabla anterior están contemplados por la presente invención. En formas de realización particulares, un atropisómero de un compuesto de la tabla anterior está contemplado.</p>
<p id="p0710" num="0710"></p>
<p id="p0711" num="0711">En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención es o actúa como un profármaco, por ejemplo con respecto a la administración a una célula o a un sujeto que lo necesite.</p>
<p id="p0712" num="0712">También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.</p>
<p id="p0713" num="0713">Se proporciona además un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El cáncer puede ser, por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, adenocarcinoma de glándula tiroides, síndrome mielodisplásico o carcinoma de pulmón de células escamosas. En algunas formas de realización, el cáncer comprende una mutación de Ras, tales como K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G13D o K-Ras Q61 L. En este documento se describen otras mutaciones de Ras.</p>
<p id="p0714" num="0714">Se proporciona además un método para tratar un trastorno relacionado con la proteína Ras en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.</p>
<p id="p0715" num="0715">Se proporciona además un método para inhibir una proteína Ras en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la proteína Ras es K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G13D o K-Ras Q61 L. Otras proteínas Ras se describen en este documento. La célula puede ser una célula cancerosa, como una célula de cáncer de páncreas, una célula de cáncer colorrectal, una célula de cáncer de pulmón de células no pequeñas, una célula de leucemia mieloide aguda, una célula de mieloma múltiple, una célula de adenocarcinoma de glándula tiroides, una célula de síndrome mielodisplásico, o una célula de carcinoma de pulmón de células escamosas. En este documento se describen otros tipos de cáncer. La célula puede ser in vivo o in vitro.</p>
<p id="p0716" num="0716">Con respecto a los compuestos de la presente invención, un estereoisómero puede exhibir mejor inhibición que otro estereoisómero. Por ejemplo, un atropisómero puede exhibir inhibición, mientras que el otro atropisómero puede exhibir poca o ninguna inhibición.</p>
<p id="p0717" num="0717">En algunas formas de realización, un método o uso descrito en el presente documento comprende además administrar una terapia anticancerosa adicional. En algunas formas de realización, la 
<!-- EPO <DP n="211"/>-->terapia anticancerosa adicional es un inhibidor de HER2, un inhibidor de EGFR, un segundo inhibidor de Ras, un inhibidor de SHP2, un inhibidor de SOS1 , un inhibidor de Raf, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ERK, un inhibidor de PI3K, un PTEN inhibidor, un inhibidor de AKT, un inhibidor de mTORCi, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de PD-L1 , un inhibidor de PD-1 , un inhibidor de CDK4/6 o una combinación de ellos. En algunas formas de realización, la terapia anticancerosa adicional es un inhibidor de SHP2. En este documento se describen otras terapias adicionales contra el cáncer.</p>
<p id="p0718" num="0718"></p>
<p id="p0719" num="0719">Métodos de síntesis</p>
<p id="p0720" num="0720">Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o sintetizarse utilizando procesos orgánicos, inorgánicos o enzimáticos conocidos.</p>
<p id="p0721" num="0721">Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos en los esquemas siguientes, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a los métodos descritos en los Esquemas siguientes.</p>
<p id="p0722" num="0722">Los compuestos de la Tabla 1 en este documento se prepararon usando métodos descritos en este documento o se prepararon usando métodos descritos en este documento combinados con el conocimiento de un experto en la técnica. Los compuestos de la Tabla 2 pueden prepararse usando métodos descritos en este documento o pueden prepararse usando métodos descritos en este documento combinados con el conocimiento de un experto en la técnica.</p>
<p id="p0723" num="0723"></p>
<p id="p0724" num="0724">Esquema 1. Síntesis general de ésteres macrocíclicos 
<!-- EPO <DP n="212"/>--></p> <p id="p0725" num="0725"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000212_0001" he="598" wi="1687" file="imgf000212_0001.tif"/></p> <p id="p0726" num="0726"></p>
<p id="p0727" num="0727">Una síntesis general de ásteres macrocíclicos se destaca en el Esquema 1 . Un intermedio de arilindol (1) apropiadamente sustituido se puede preparar en tres etapas a partir de 3-(5-bromo-2-yodo-1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol protegido y ácido borónico apropiadamente sustituido, incluyendo reacciones de acoplamiento mediado con paladio, alquilación y desprotección.</p>
<p id="p0728" num="0728">El áster borónico de amino-hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (2) se puede preparar en tres etapas, incluyendo protección, borilación mediada por catalizador de iridio y acoplamiento con (S)-hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo.</p>
<p id="p0729" num="0729">Una acetilpirrolidin-3-carbonil-N-metil-L-valina (4) apropiadamente sustituida se puede preparar por acoplamiento de metil-L-valinato y ácido (S)— pirrolidin— 3— carboxílico protegido, seguido por desprotección, acoplamiento con un ácido carboxílico apropiadamente sustituido y una etapa de hidrólisis.</p>
<p id="p0730" num="0730">Los ásteres macrocíclicos finales se pueden preparar por acoplamiento de áster borónico de amino-hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (2) y el intermedio (1) en presencia de catalizador de Pd seguido por etapas de hidrólisis y macrolactonización para dar como resultado un intermedio macrocíclico (5) apropiadamente protegido. La desprotección y el acoplamiento con una acetilpirrolidin-3-carbonil-N-metil-L-valina (4) apropiadamente sustituida da como resultado un producto macrocíclico. Se requieren etapas adicionales de desprotección o funcionalización para producir un compuesto final. Por ejemplo, un experto en la técnica será 
<!-- EPO <DP n="213"/>-->capaz de instalar en un éster macrocíclico un grupo -B-L-W deseado de un compuesto de fórmula (I), donde B, L y W se definen en el presente documento, incluyendo el uso de métodos ejemplificados en la sección de ejemplos en el presente documento.</p>
<p id="p0731" num="0731"></p>
<p id="p0732" num="0732">Esquema 2. Síntesis general alternativa de ásteres macrocíclicos</p>
<p id="p0733" num="0733"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0734" num="0734"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000213_0001" he="257" wi="1704" file="imgf000213_0001.tif"/></p> <p id="p0735" num="0735"></p>
<p id="p0736" num="0736">De modo alternativo, los ásteres macrocíclicos se pueden preparar como se describe en el Esquema 2. Un bromo-indolil (6) apropiadamente protegido se puede acoplar en presencia de catalizador de Pd con éster borónico (3), seguido por yodación, desprotección y hidrólisis de éster. El posterior acoplamiento con (S)-hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo, seguido por hidrólisis y macrolactonización puede dar como resultado intermedio de yodo (7). El acoplamiento en presencia de catalizador de Pd con un éster borónico apropiadamente sustituido y alquilación puede dar como resultado completamente un macrociclo protegido (5). Las etapas adicionales de desprotección o funcionalización se requieren para producir un compuesto final. Por ejemplo, un experto en la técnica será capaz de instalar en un éster macrocíclico un grupo -B-L-W deseado de un compuesto de fórmula (I), donde B, L y W se definen en el presente documento, incluyendo el uso de métodos ejemplificados en la sección de ejemplos en el presente documento.</p>
<p id="p0737" num="0737">Esquema 3. Síntesis general de ásteres macrocíclicos</p>
<p id="p0738" num="0738"></p>
<p id="p0739" num="0739"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000213_0002" he="114" wi="1715" file="imgf000213_0002.tif"/></p> <p id="p0740" num="0740"></p>
<p id="p0741" num="0741">De modo alternativo, completamente un macrociclo protegido (5) se puede desproteger y acoplar con un par de acoplamiento apropiadamente sustituido y desproteger para dar como resultado un producto macrocíclico. Las etapas adicionales de desprotección o funcionalización se han de requerir para producir un compuesto final. Por ejemplo, un experto en la técnica será capaz de instalar en un éster macrocíclico un grupo -B-L-W deseado de un compuesto de fórmula (I), donde B, L y W se definen en el presente documento, incluyendo el uso de métodos ejemplificados en la sección de ejemplos en el presente documento.</p>
<p id="p0742" num="0742"></p>
<p id="p0743" num="0743">Esquema 4. Síntesis general de ásteres macrocíclicos 
<!-- EPO <DP n="214"/>--></p> <p id="p0744" num="0744"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000214_0001" he="362" wi="1639" file="imgf000214_0001.tif"/></p> <p id="p0745" num="0745"></p>
<p id="p0746" num="0746">Una síntesis alternativa general de ásteres macrocíclicos se destaca en el Esquema 4. Un áster indolilborónico apropiadamente sustituido (8) se puede preparar en cuatro etapas a partir de 3-(5-bromo-2-yodo-1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol protegido y ácido borónico apropiadamente sustituido, incluyendo reacciones de acoplamiento mediada por paladio, alquilación, desprotección y borilación mediada por paladio.</p>
<p id="p0747" num="0747">Amino-3-(4-bromotiazol-2-il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (10) se puede preparar por acoplamiento de ácido (S)-2-amino-3-(4-bromotiazol-2-il)propanoico (9) con (S)-hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo.</p>
<p id="p0748" num="0748">Los ásteres macrocíclicos finales se pueden preparar por acoplamiento de amino-3-(4-bromotiazol-2-il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (10) y un éster indolilborónico apropiadamente sustituido (8) en presencia de catalizador de Pd seguido por etapas de hidrólisis y macrolactonización para dar como resultado un intermedio macrocíclico apropiadamente protegido (11). La desrotección y acoplamiento con un ácido carboxílico apropiadamente sustituido (u otro par de acoplamiento) o intermedio 4 pueden dar como resultado un producto macrocíclico. Las etapas adicionales de desprotección o funcionalización se pueden requerir para producir un compuesto final 13 o 14.</p>
<p id="p0749" num="0749">Además, los compuestos de la descripción se pueden sintetizar usando los métodos descritos en los ejemplos de abajo, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o sus variaciones como apreciarán los expertos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, aquellos métodos descritos en los siguientes ejemplos. Por ejemplo, un experto en la técnica será capaz de instalar en un éster macrocíclico un grupo -B-L-W deseado de un compuesto de fórmula (I), donde B, L y W se definen en el presente documento, incluyendo el uso de métodos ejemplificados en la sección de ejemplos en el presente documento.</p>
<p id="p0750" num="0750"></p>
<p id="p0751" num="0751">Composiciones farmacéuticas y métodos de uso 
<!-- EPO <DP n="215"/>--></p> <p id="p0752" num="0752">Composiciones farmacéuticas y métodos de administración.</p>
<p id="p0753" num="0753">Los compuestos a los que se refiere la invención son inhibidores de Ras y son útiles en el tratamiento del cáncer. Por consiguiente, una forma de realización de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, así como métodos de uso de los compuestos de la invención para preparar tales composiciones.</p>
<p id="p0754" num="0754">Como se usa en este documento, la expresión “composición farmacéutica” se refiere a un compuesto, tal como un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, formulado junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, un compuesto está presente en una composición farmacéutica en una cantidad de dosis unitaria apropiada para la administración en un régimen terapéutico que muestra una probabilidad estadísticamente significativa de lograr un efecto terapéutico predeterminado cuando se administra a una población relevante. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para lo siguiente: administración oral, por ejemplo, emjuagues (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los dirigidos para la administración bucal, absorción sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o un parche o spray de liberación controlada aplicado a la piel, los pulmones o la cavidad oral; por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como pesario, crema o espuma; sublingualmente; ocularmente; transdérmicamente o nasal, pulmonar y otras superficies mucosas.</p>
<p id="p0755" num="0755">Un “excipiente farmacéuticamente aceptable”, como se usa en este documento, se refiere a cualquier ingrediente inactivo (por ejemplo, un vehículo capaz de suspender o disolver el compuesto activo) que tiene las propiedades de ser no tóxico y no inflamatorio en un sujeto. Los excipientes típicos incluyen, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimientos, coadyuvantes de compresión, desintegrantes, tintes (colores), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores de película o revestimientos, aromas, fragancias, deslizantes (potenciadores de flujo), lubricantes, conservantes, tintas de imprenta, sorbentes, agentes suspensores o dispersantes, edulcorantes o aguas de hidratación. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a: hidroxiltolueno (BHT) butilado opcionalmente sustituido, carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa opcionalmente sustituida, hidroxilpropilmetilcelulosa opcionalmente sustituida, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, mannitol, metionina, metilcelulosa, metilparabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propilparabeno, retinil palmitato, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa sódica, citrato de sodio, glicolato de almidón sódico, sorbitol, almidón (maíz), 
<!-- EPO <DP n="216"/>-->ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol. Los expertos en la técnica están familiarizados con una variedad de agentes y materiales útiles como excipientes. Véase, por ejemplo, Ansel, et al., Ansel&apos;s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams &amp; Wilkins, 2004; Gennaro, et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams &amp; Wilkins, 2000; y Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. En algunas formas de realización, una composición incluye al menos dos excipientes farmacéuticamente aceptables diferentes.</p>
<p id="p0756" num="0756">Los compuestos descritos en el presente documento, ya sea que se indiquen expresamente o no, se pueden proporcionar o utilizar en forma de sal, por ejemplo, una forma de sal farmacéuticamente aceptable, a menos que se indique expresamente lo contrario. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a aquellas sales de los compuestos descritos en este documento que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y otros animales sin toxicidad o irritación indebidas, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables se describen en: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977 y en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Eds. PH Stahl y CG Wermuth), Wiley VCH, 2008. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos descritos en este documento o por separado haciendo reaccionar el grupo de base libre con un ácido orgánico adecuado.</p>
<p id="p0757" num="0757">Los compuestos de la invención pueden tener grupos ionizables para poder prepararse como sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido que implican ácidos orgánicos o inorgánicos o las sales pueden prepararse, en el caso de formas ácidas de los compuestos de la invención, a partir de bases orgánicas o inorgánicas. En algunas formas de realización, los compuestos se preparan o usan como sales farmacéuticamente aceptables preparadas como productos de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Los ácidos y bases adecuados farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, acético, láctico, cítrico o tartárico para formar sales de adición de ácido e hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, cafeína, diversas aminas y similares para formar sales básicas. Los métodos para la preparación de las sales apropiadas están bien establecidos en la técnica.</p>
<p id="p0758" num="0758">Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxiletanosulfonato 2-opcionalmente sustituido, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, 
<!-- EPO <DP n="217"/>-->toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, que incluyen, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.</p>
<p id="p0759" num="0759">Como se usa en este documento, el término “sujeto” se refiere a cualquier miembro del reino animal. En algunas formas de realización, “sujeto” se refiere a seres humanos, en cualquier etapa de desarrollo. En algunas formas de realización, “sujeto” se refiere a un paciente humano. En algunas formas de realización, “sujeto” se refiere a animales no humanos. En algunas formas de realización, el animal no humano es un mamífero (por ejemplo, un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, una oveja, un ganado vacuno, un primate o un cerdo). En algunas formas de realización, los sujetos incluyen, pero no se limitan a mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces o gusanos. En algunas formas de realización, un sujeto puede ser un animal transgénico, un animal modificado genéticamente o un clon.</p>
<p id="p0760" num="0760">Como se usa en este documento, la expresión “forma de dosificación” se refiere a una unidad físicamente discreta de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) para la administración a un sujeto. Cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto. En algunas formas de realización, dicha cantidad es una cantidad de dosis unitaria (o una fracción completa de la misma) apropiada para la administración de acuerdo con un régimen de dosificación que se ha determinado que se correlaciona con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra a una población relevante (es decir, con un régimen de dosificación terapéutica). Los expertos en la técnica apreciarán que la cantidad total de una composición o compuesto terapéutico administrado a un sujeto particular es determinada por uno o más médicos asistentes y puede implicar la administración de múltiples formas de dosificación.</p>
<p id="p0761" num="0761">Como se usa en este documento, la expresión “régimen de dosificación” se refiere a un conjunto de dosis unitarias (típicamente más de una) que se administran individualmente a un sujeto, típicamente separadas por períodos de tiempo. En algunas formas de realización, un compuesto terapéutico dado (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) tiene un régimen de dosificación recomendado, que puede implicar una o más dosis. En algunas formas de realización, un régimen de dosificación comprende una pluralidad de dosis, cada una de las cuales está separada entre sí por un período de tiempo de la misma duración; en algunas formas de realización, un régimen de dosificación comprende una pluralidad de dosis y al menos dos períodos de tiempo diferentes que separan las dosis individuales. En algunas formas de realización, todas las dosis dentro de un régimen de dosificación son de la misma cantidad de dosis unitaria. En algunas formas de realización, diferentes dosis dentro de un régimen de dosificación son de diferentes cantidades. En algunas formas de realización, un régimen de dosificación comprende una primera dosis en una primera cantidad de dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda cantidad de dosis diferente de la primera cantidad de dosis. En algunas formas de realización, un régimen de dosificación comprende una primera dosis en una primera cantidad de dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda 
<!-- EPO <DP n="218"/>-->cantidad de dosis igual que la primera cantidad de dosis. En algunas formas de realización, un régimen de dosificación se correlaciona con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra en una población relevante (es decir, es un régimen de dosificación terapéutico). Un “régimen terapéutico” se refiere a un régimen de dosificación cuya administración en una población relevante se correlaciona con un resultado terapéutico deseado o beneficioso.</p>
<p id="p0762" num="0762">El término “tratamiento” (también “tratar” o “que trata”), en su sentido más amplio, se refiere a cualquier administración de una sustancia (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) que alivia, mejora, alivia, inhibe parcial o completamente, retrasa el inicio, reduce la gravedad o disminuye la incidencia de uno o más síntomas, características o causas de una enfermedad, trastorno o afección particular. En algunas formas de realización, tal tratamiento puede administrarse a un sujeto que no muestra signos de la enfermedad, trastorno o afección relevante o de un sujeto que exhibe solo los primeros signos de la enfermedad, trastorno o afección. Alternativa o adicionalmente, en algunas formas de realización, el tratamiento puede administrarse a un sujeto que exhibe uno o más signos establecidos de la enfermedad, trastorno o afección relevante. En algunas formas de realización, el tratamiento puede ser de un sujeto al que se le ha diagnosticado que padece la enfermedad, trastorno o afección relevante. En algunas formas de realización, el tratamiento puede ser de un sujeto que se sabe que tiene uno o más factores de susceptibilidad que se correlacionan estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, trastorno o afección relevante.</p>
<p id="p0763" num="0763">La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad que es suficiente, cuando se administra a una población que padece o es susceptible a una enfermedad, trastorno o afección de acuerdo con un régimen de dosificación terapéutica, para tratar la enfermedad, trastorno o afección. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que reduce la incidencia o gravedad de, o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección. Los expertos en la técnica apreciarán que la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” no requiere de hecho que se logre un tratamiento satisfactorio en un individuo en particular. Más bien, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser aquella cantidad que proporciona una respuesta farmacológica deseada particular en un número significativo de sujetos cuando se administra a pacientes que necesitan tal tratamiento. Se entiende específicamente que determinados sujetos pueden, de hecho, ser “refractarios” a una “cantidad terapéuticamente eficaz”. En algunas formas de realización, la referencia a una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una referencia a una cantidad medida en uno o más tejidos específicos (por ejemplo, un tejido afectado por la enfermedad, trastorno o afección) o fluidos (por ejemplo, sangre, saliva, suero, sudor, lágrimas, orina). Los expertos en la técnica apreciarán que, en algunas formas de realización, se puede formular o administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en una sola dosis. En algunas formas de realización, se puede formular o administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en una pluralidad de dosis, por ejemplo, como parte de un régimen de dosificación.</p>
<p id="p0764" num="0764">Para su uso como tratamiento de sujetos, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden formular como composiciones farmacéuticas o 
<!-- EPO <DP n="219"/>-->veterinarias. Dependiendo del sujeto por tratar, el modo de administración y el tipo de tratamiento deseado, por ejemplo, prevención, profilaxis o terapia, los compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se formulan de manera acorde con estos parámetros. Se puede encontrar un resumen de tales técnicas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21<sup>st </sup>Edition, Lippincott Williams &amp; Wilkins, (2005); y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia.</p>
<p id="p0765" num="0765">Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 90% o de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en peso o volumen. En algunas formas de realización, los compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en el presente documento pueden estar presentes en cantidades que suman un total de 1-95% en peso del peso total de una composición, tal como una composición farmacéutica.</p>
<p id="p0766" num="0766">La composición se puede proporcionar en una forma de dosificación que sea adecuada para uso intraarticular, oral, parenteral (por ejemplo, intravenoso, intramuscular), rectal, cutáneo, subcutáneo, tópico, transdérmico, sublingual, nasal, vaginal, intravesicular, intrauretral, intratecal, epidural, administración oral u ocular, o mediante inyección, inhalación o contacto directo con la mucosa nasal, genitourinaria, reproductiva u oral. Por tanto, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles que incluyen hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, emplastos, empapados, dispositivos de administración osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, aerosoles, preparaciones adecuadas para administración iontoforética o aerosoles. Las composiciones se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.</p>
<p id="p0767" num="0767">Como se usa en este documento, el término “administración” se refiere a la administración de una composición (por ejemplo, un compuesto o una preparación que incluye un compuesto como se describe en este documento) a un sujeto o sistema. La administración a un sujeto animal (por ejemplo, a un ser humano) puede ser por cualquier vía apropiada. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la administración puede ser bronquial (incluyendo por instilación bronquial), bucal, enteral, interdérmica, intraarterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, traqueal (incluso por instilación intratraqueal), transdérmica, vaginal o vitrea.</p>
<p id="p0768" num="0768">Las formulaciones se pueden preparar de una manera adecuada para la administración sistémica o la administración tópica o local. Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para inyección (por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea) o pueden prepararse para administración transdérmica, transmucosa u oral. Una formulación generalmente incluirá un 
<!-- EPO <DP n="220"/>-->diluyente así como, en algunos casos, adyuvantes, tampones, conservantes y similares. Los compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar también en composiciones liposomales o como microemulsiones.</p>
<p id="p0769" num="0769">Para inyección, las formulaciones se pueden preparar en formas convencionales como soluciones o suspensiones líquidas o como formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Dichas composiciones también pueden contener cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, etc.</p>
<p id="p0770" num="0770">También se han ideado varios sistemas de liberación sostenida para fármacos. Véase, por ejemplo, la patente US N.° 5.624.677.</p>
<p id="p0771" num="0771">La administración sistémica también puede incluir métodos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches transdérmicos, administración transmucosa y administración intranasal. La administración oral también es adecuada para los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las formas adecuadas incluyen jarabes, cápsulas y comprimidos, como se entiende en la técnica.</p>
<p id="p0772" num="0772">Cada compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, puede formularse de diversas formas conocidas en la técnica. Por ejemplo, el primer y segundo agentes de la terapia de combinación se pueden formular juntos o por separado. En este documento se describen otras modalidades de terapia de combinación.</p>
<p id="p0773" num="0773">Los agentes formulados individualmente o por separado se pueden empaquetar juntos como un kit. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a kits que contienen, por ejemplo, dos píldoras, una píldora y un polvo, un supositorio y un líquido en un vial, dos cremas tópicas, etc. El kit puede incluir componentes opcionales que ayuden a la administración de la dosis unitaria a sujetos, tales como viales para reconstituir formas en polvo, jeringas para inyección, sistemas de administración intravenosa personalizados, inhaladores, etc. Además, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para la preparación y administración de las composiciones. El kit se puede fabricar como una dosis unitaria de uso único para un sujeto, usos múltiples para un sujeto particular (a una dosis constante o en la que los compuestos individuales, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden variar en potencia a medida que avanza la terapia); o el kit puede contener múltiples dosis adecuadas para la administración a múltiples sujetos (“empaque a granel”). Los componentes del kit se pueden ensamblar en cajas de cartón, blísteres, botellas, tubos y similares.</p>
<p id="p0774" num="0774">Las formulaciones para uso oral incluyen comprimidos que contienen el (los) ingrediente(s) activo(s) en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o cargas inertes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol, celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidón de papa, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio o fosfato de sodio); agentes de granulación y desintegración (por ejemplo, derivados de celulosa que incluyen celulosa 
<!-- EPO <DP n="221"/>-->microcristalina, almidones que incluyen almidón de papa, croscarmelosa sódica, alginatos o ácido algínico); agentes aglutinantes (por ejemplo, sacarosa, glucosa, sorbitol, goma arábiga, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa opcionalmente sustituida, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona); y agentes lubricantes, deslizantes y antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados o talco). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes tamponantes y similares.</p>
<p id="p0775" num="0775">Se pueden mezclar dos o más compuestos en una tableta, cápsula u otro vehículo, o se pueden dividir. En un ejemplo, el primer compuesto está contenido en el interior de la tableta y el segundo compuesto está en el exterior, de modo que una parte sustancial del segundo compuesto se libera antes de la liberación del primer compuesto.</p>
<p id="p0776" num="0776">Las formulaciones para uso oral también se pueden proporcionar como comprimidos masticables o como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, almidón de papa, lactosa, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín), o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Pueden prepararse polvos, granulados y gránulos utilizando los ingredientes mencionados anteriormente en comprimidos y cápsulas de una manera convencional utilizando, por ejemplo, un mezclador, un aparato de lecho fluido o un equipo de secado por pulverización.</p>
<p id="p0777" num="0777">La disolución o liberación controlada por difusión se puede lograr mediante el recubrimiento apropiado de una tableta, cápsula, gránulo o formulación granulada de compuestos, o incorporando el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una matriz apropiada. Un revestimiento de liberación controlada puede incluir una o más de las sustancias de revestimiento mencionadas anteriormente o, por ejemplo, goma laca, cera de abejas, glicocera, cera de ricino, cera de carnauba, alcohol estearílico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido dlpoliláctico, acetato butirato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinilpirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metacrilato de metilo, de hidroximetacrilato 2-opcionalmente sustituidos, hidrogeles de metacrilato, 1 ,3— butilenglicol, metacrilato de etilenglicol o polietilenglicoles. En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de matriz también puede incluir, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera de carnauba y alcohol estearílico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, acrilato de metilo metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno o fluorocarburo halogenado.</p>
<p id="p0778" num="0778">Las formas líquidas en las que se pueden incorporar los compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones de la presente invención para la administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como elixires 
<!-- EPO <DP n="222"/>-->y vehículos farmacéuticos similares.</p>
<p id="p0779" num="0779">Generalmente, cuando se administra a un ser humano, la dosis oral de cualquiera de los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, dependerá de la naturaleza del compuesto, y un experto en la técnica puede determinarla fácilmente. Una dosis puede ser, por ejemplo, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2000 mg por día, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg por día, aproximadamente 500 mg. mg a aproximadamente 1500 mg por día, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg por día, o cualquier intervalo derivado de las mismas. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica puede comprender además un compuesto adicional que tenga actividad antiproliferativa. Dependiendo del modo de administración, los compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se formularán en composiciones adecuadas para permitir una administración fácil. Cada compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una terapia de combinación pueden formularse de diversas formas conocidas en la técnica. Por ejemplo, el primer y segundo agentes de la terapia de combinación se pueden formular juntos o por separado. Deseablemente, el primer y segundo agentes se formulan juntos para la administración simultánea o casi simultánea de los agentes. Se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse y emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticas pueden formularse o administrarse simultáneamente con, antes o después de uno o más otras terapias o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapias o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado por lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno, o pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso).</p>
<p id="p0780" num="0780">La administración de cada fármaco en una terapia de combinación, como se describe en el presente documento, puede ser, independientemente, de una a cuatro veces al día durante un día a un año, e incluso puede ser durante la vida del sujeto. Puede estar indicada la administración crónica a largo plazo.</p>
<p id="p0781" num="0781"></p>
<p id="p0782" num="0782">Métodos de uso</p>
<p id="p0783" num="0783">En algunas formas de realización, la invención describe un método para tratar una enfermedad o trastorno que se caracteriza por una actividad Ras aberrante debido a un mutante Ras. En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es un cáncer.</p>
<p id="p0784" num="0784">Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o sal. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de 
<!-- EPO <DP n="223"/>-->pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer apendicular, melanoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de intestino delgado, cáncer ampular, cáncer de células germinales, cáncer de cuello uterino, cáncer de origen primario desconocido, cáncer de endometrio, cáncer esofagogástrico, cáncer neuroendocrino gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer de tumor del estroma del cordón sexual, cáncer hepatobiliar o cáncer de vejiga. En algunas formas de realización, el cáncer es apendicular, endometrial o melanoma. También se proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con la proteína Ras en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica que comprende tal compuesto o sal.</p>
<p id="p0785" num="0785">En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos o sales y los métodos proporcionados en este documento pueden usarse para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres, incluidos tumores como el de pulmón, próstata, mama, carcinomas de cerebro, piel, cervicales, carcinomas testiculares, etc. Más particularmente, los cánceres que pueden ser tratados con los compuestos o sales de los mismos, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos o sales y los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, tipos de tumores tales como carcinomas y sarcomas astrocíticos, mamarios, cervicales, colorrectales, endometriales, esofágicos, gástricos, de cabeza y cuello, hepatocelulares, laríngeos, pulmonares, orales, ováricos, prostéticos y tiroideos. Otros cánceres incluyen, por ejemplo:</p>
<p id="p0786" num="0786">Cardíacos, por ejemplo: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma;</p>
<p id="p0787" num="0787">Pulmón, por ejemplo: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal, por ejemplo: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma);</p>
<p id="p0788" num="0788">Tracto genitourinario, por ejemplo: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma);</p>
<p id="p0789" num="0789">Hígado, por ejemplo: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma;</p>
<p id="p0790" num="0790">Tracto biliar, por ejemplo: carcinoma de vesícula biliar, carcinoma ampular, colangiocarcinoma; 
<!-- EPO <DP n="224"/>-->Hueso, por ejemplo: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronfroma (exosteoblastoma benigno), condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso, por ejemplo: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, neurofibromatosis tipo 1 , meningioma, glioma, sarcoma);</p>
<p id="p0791" num="0791">Ginecológico, por ejemplo: útero (carcinoma de endometrio, carcinoma de útero, carcinoma de endometrio de cuerpo uterino), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de teca- granulosa, tumores de células de Sertoli— Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma);</p>
<p id="p0792" num="0792">Hematológicos, por ejemplo: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); Piel, por ejemplo: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y</p>
<p id="p0793" num="0793">Glándulas suprarrenales, por ejemplo: neuroblastoma.</p>
<p id="p0794" num="0794">En algunas formas de realización, la proteína Ras es de tipo salvaje (Ras<sup>WT</sup>). Por consiguiente, en algunas formas de realización, se emplea un compuesto de la presente invención en un método de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer que comprende una Ras<sup>WT </sup>(por ejemplo, K-Ras<sup>WT</sup>, H-Ras<sup>WT </sup>o N-Ras<sup>WT</sup>). En algunas formas de realización, la proteína Ras es una amplificación de Ras (por ejemplo, K-Ras<sup>amp</sup>). Por consiguiente, en algunas formas de realización, se emplea un compuesto de la presente invención en un método de tratamiento de un paciente que tiene un cáncer que comprende un Ras<sup>amp </sup>(K-Ras<sup>amp</sup>, H-Ras<sup>amp </sup>o N-Ras<sup>amp</sup>). En algunas formas de realización, el cáncer comprende una mutación Ras, tal como una mutación Ras descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, una mutación se selecciona de:</p>
<p id="p0795" num="0795">(a) los siguientes mutantes de K-Ras: G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61 H, G12S, A146T, G13C, Q61 L, Q61 R, K117N, A146V, G12F, Q61 K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L o G13V, y combinaciones de ellos;</p>
<p id="p0796" num="0796">(b) los siguientes mutantes H-Ras: Q61 R, G13R, Q61 K, G12S, Q61 L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61 H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, o G12R, y combinaciones de ellos; y 
<!-- EPO <DP n="225"/>--></p> <p id="p0797" num="0797">(c) los siguientes mutantes N-Ras: Q61 R, Q61 K, G12D, Q61 L, Q61 H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61 P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V o A59T, y combinaciones de ellos;</p>
<p id="p0798" num="0798">o una combinación de cualquiera de los anteriores. En algunas formas de realización, el cáncer comprende una mutación K-Ras seleccionada del grupo que consiste en G12C, G12D, G13C, G12V, G13D, G12R, G12S, Q61 H, Q61 K y Q61 L. En algunas formas de realización, el cáncer comprende una mutación N-Ras seleccionada del grupo que consiste en G12C, Q61 H, Q61 K, Q61 L, Q61 P y Q61 R. En algunas formas de realización, el cáncer comprende una mutación H-Ras seleccionada del grupo que consiste en Q61 H y Q61 L. En algunas formas de realización, el cáncer comprende una mutación Ras seleccionada del grupo que consiste en G12C, G13C, G12A, G12D, G13D, G12S, G13S, G12V y G13V. En algunas formas de realización, el cáncer comprende al menos dos mutaciones Ras seleccionadas del grupo que consiste en G12C, G13C, G12A, G12D, G13D, G12S, G13S, G12V y G13V. En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención inhibe más de un mutante Ras. Por ejemplo, un compuesto puede inhibir tanto K-Ras G12C como K-Ras G13C. Un compuesto puede inhibir tanto N-Ras G12C como K-Ras G12C. En algunas formas de realización, un compuesto puede inhibir tanto K-Ras G12C como K-Ras G12D. En algunas formas de realización, un compuesto puede inhibir tanto K-Ras G12V como K-Ras G12C. En algunas formas de realización, un compuesto puede inhibir tanto K-Ras G12V como K-Ras G12S.En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención inhibe RasWT además de una o más mutaciones Ras adicionales (por ejemplo, K-, H- o N-Ras<sup>WT </sup>and K-Ras G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61 H, G12S, A146T, G13C, Q61 L, Q61 R, K117N, A146V, G12F, Q61 K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, o G13V; K-, H- o N— Ras<sup>WT </sup>y H-Ras Q61 R, G13R, Q61 K, G12S, Q61 L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61 H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, o G12R; o K-, H- o N-Ras<sup>WT </sup>y N-Ras Q61 R, Q61 K, G12D, Q61 L, Q61 H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61 P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, or A59T). En algunas formas de realización, un compuesto de la presente invención inhibe Rasamp además de una o más mutaciones Ras adicionales (por ejemplo, K-, H- o N-Ras<sup>amp </sup>y K-Ras G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61 H, G12S, A146T, G13C, Q61 L, Q61 R, K117N, A146V, G12F, Q61 K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, o G13V; K-, H- o N-Ras<sup>amp </sup>y H-Ras Q61 R, G13R, Q61 K, G12S, Q61 L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61 H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, o G12R; o K-, H- o N-Ras<sup>amp </sup>y N-Ras Q61 R, Q61 K, G12D, Q61 L, Q61 H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61 P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, o A59T).</p>
<p id="p0799" num="0799">Se conocen en la técnica métodos para detectar mutaciones Ras. Dichos medios incluyen, pero sin limitación, la secuenciación directa y la utilización de un ensayo de diagnóstico de alta sensibilidad (con la marca CE-IVD), por ejemplo, como se describe en Domagala, et al., Pol J Pathol 3: 145-164 (2012), incorporado a la presente en su totalidad, incluyendo TheraScreen PCR; AmoyDx; PNACIamp; RealQuality; EntroGen; LightMix; StripAssay; Hybcell plexA; Devyser; 
<!-- EPO <DP n="226"/>-->Surveyor; Cobas; y TheraScreen Pyro. Véase también, por ejemplo, el documento WO 2020/106640.</p>
<p id="p0800" num="0800">En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas y la mutación Ras comprende una mutación K-Ras, tal como K-Ras G12C, K-Ras G12V o K-Ras G12D. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer colorrectal y la mutación Ras comprende una mutación K-Ras, tal como K-Ras G12C, K-Ras G12V o K-Ras G12D. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de páncreas y la mutación Ras comprende una mutación K-Ras, como K-Ras G12D o K-Ras G12V. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de páncreas y la mutación Ras comprende una mutación N-Ras, como N-Ras G12D. En algunas formas de realización, el cáncer es melanoma y la mutación Ras comprende una mutación N-Ras, como N-Ras Q61 R o N-Ras Q61 K. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas y la proteína Ras es K-Ras<sup>amp</sup>. En cualquiera de los anteriores, si no se ha especificado ya, un compuesto puede inhibir Ras<sup>WT </sup>(por ejemplo, K-, H- o N-Ras<sup>WT</sup>) o Ras<sup>amp </sup>(por ejemplo, K-, H- o N-Ras<sup>amp</sup>) también.</p>
<p id="p0801" num="0801">En algunas formas de realización, un cáncer comprende una mutación Ras y una mutación STK11<sup>LOF</sup>, KEAP1 , EPHA5 o NF1. En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas y comprende una mutación K-Ras G12C. En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas y comprende una mutación K-Ras G12C y una mutación STK11 <sup>LOF</sup>. En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas y comprende una mutación K-Ras G12C y una mutación STK11<sup>LOF</sup>. En algunas formas de realización, un cáncer comprende una mutación K-Ras G13C Ras y una mutación STK11<sup>LOF</sup>, KEAP1 , EPHA5 o NF1. En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas y comprende una mutación K-Ras G12D. En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas y comprende una mutación K-Ras G12V. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer colorrectal y comprende una mutación K-Ras G12C. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de páncreas y comprende una mutación K-Ras G12D. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de páncreas y comprende una mutación K-Ras G12V. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de endometrio y comprende una mutación K-Ras G12C. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer gástrico y comprende una mutación K-Ras G12C. En cualquiera de los anteriores, un compuesto puede inhibir Ras<sup>WT </sup>(por ejemplo, K-, H- o N-Ras<sup>WT</sup>) o Ras<sup>amp </sup>(por ejemplo, K-, H- o N-Ras<sup>amp</sup>) también.</p>
<p id="p0802" num="0802">También se proporciona un método para inhibir una proteína Ras en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. También se proporciona un método para inhibir la unión de RAF-Ras, el método que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La célula puede ser una célula cancerosa. La célula cancerosa puede ser de cualquier tipo de cáncer descrito en este documento. La célula puede ser in vivo o in vitro. 
<!-- EPO <DP n="227"/>--></p> <p id="p0803" num="0803">Terapia de combinación</p>
<p id="p0804" num="0804">Los métodos de la invención pueden incluir un compuesto de la invención usado solo o en combinación con una o más terapias adicionales (por ejemplo, tratamientos no farmacológicos o agentes terapéuticos). Las dosis de una o más de las terapias adicionales (por ejemplo, tratamientos no farmacológicos o agentes terapéuticos) pueden reducirse de las dosis estándar cuando se administran solas. Por ejemplo, las dosis pueden determinarse empíricamente a partir de combinaciones y permutaciones de fármacos o pueden deducirse mediante análisis isobolográfico (por ejemplo, Black et al., Neurology 65: S3-S6 (2005)).</p>
<p id="p0805" num="0805">Un compuesto de la presente invención puede administrarse antes, después o simultáneamente con una o más de dichas terapias adicionales. Cuando se combinan, las dosis de un compuesto de la invención y las dosis de una o más terapias adicionales (por ejemplo, un tratamiento no farmacológico o un agente terapéutico) proporcionan un efecto terapéutico (por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico o aditivo). Un compuesto de la presente invención y una terapia adicional, tal como un agente anticancerígeno, pueden administrarse juntos, tal como en una composición farmacéutica unitaria, o por separado y, cuando se administra por separado, esto puede ocurrir de forma simultánea o secuencial. Dicha administración secuencial puede ser cercana o remota en el tiempo.</p>
<p id="p0806" num="0806">En algunas formas de realización, la terapia adicional es la administración de agentes limitantes de efectos secundarios (por ejemplo, agentes destinados a disminuir la aparición o gravedad de los efectos secundarios del tratamiento. Por ejemplo, en algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con un agente terapéutico que trata las náuseas Ejemplos de agentes que se pueden usar para tratar las náuseas incluyen: dronabinol, granisetrón, metoclopramida, ondansetrón y proclorperazina, o sus sales farmacéuticamente aceptables.</p>
<p id="p0807" num="0807">En algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen un tratamiento no farmacológico (por ejemplo, cirugía o radioterapia). En algunas formas de realización, la una o más terapias adicionales incluyen un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto o biológico que es un agente antiangiogénico, inhibidor de la transducción de señales, agente antiproliferativo, inhibidor de la glucólisis o inhibidor de la autofagia). En algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen un tratamiento no farmacológico (por ejemplo, cirugía o radioterapia) y un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto o biológico que es un agente antiangiogénico, inhibidor de la transducción de señales, agente antiproliferativo, inhibidor de la glucólisis o inhibidor de la autofagia). En otras formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen dos agentes terapéuticos. En otras formas de realización más, una o más terapias adicionales incluyen tres agentes terapéuticos. En algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen cuatro o más agentes terapéuticos.</p>
<p id="p0808" num="0808">En esta sección de Terapia de combinación, todas las referencias se incorporan como referencia para los agentes descritos, ya sea que se indiquen explícitamente como tales o no. 
<!-- EPO <DP n="228"/>--></p> <p id="p0809" num="0809">Terapias no farmacológicas</p>
<p id="p0810" num="0810">Los ejemplos de tratamientos no farmacológicos incluyen, pero no se limitan a, radioterapia, crioterapia, hipertermia, cirugía (por ejemplo, escisión quirúrgica de tejido tumoral) y terapia de transferencia adoptiva de células T (ACT).</p>
<p id="p0811" num="0811">En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar como terapia adyuvante después de la cirugía. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar como terapia neoadyuvante antes de la cirugía.</p>
<p id="p0812" num="0812">La radioterapia puede usarse para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un trastorno hiperproliferativo, como el cáncer, en un sujeto (por ejemplo, mamífero (por ejemplo, ser humano)). Las técnicas para administrar radioterapia son conocidas en la técnica. La radioterapia se puede administrar a través de uno de varios métodos, o una combinación de métodos, que incluyen, sin limitación, terapia de haz externo, radioterapia interna, radiación de implante, radiocirugía estereotáctica, radioterapia sistémica, radioterapia y braquioterapia intersticial permanente o temporal. El término “braquoterapia”, como se usa en este documento, se refiere a la radioterapia administrada por un material radiactivo confinado espacialmente insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo. El término pretende, sin limitación, incluir la exposición a isótopos radiactivos (por ejemplo, At-211 , 1-131 , 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P -32, e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador de células de la presente invención incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitativo, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, como 1-125, 1-131 , Yb-169, Ir— 192 como fuente sólida, 1-125 como fuente sólida u otros radionucleidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un fluido elaborado a partir de cualquier solución de radionúclido(s), por ejemplo, una solución de 1-125 o 1-131 , o se puede producir un fluido radiactivo utilizando una suspensión de un fluido adecuado que contenga pequeñas partículas de sólido, radionucleidos, como Au-198 o Y-90. Además, el o los radionúclidos pueden estar incorporados en un gel o en microesferas radiactivas.</p>
<p id="p0813" num="0813">En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación con el propósito de matar o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, cantidad que es eficaz para sensibilizar células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar las cantidades efectivas de tales compuestos descritos en este documento. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención se pueden usar como terapia adyuvante después de la radioterapia o como terapia neoadyuvante antes de la radioterapia.</p>
<p id="p0814" num="0814">En algunas formas de realización, el tratamiento no farmacológico es una terapia de transferencia adoptiva de células T (ACT). En algunas formas de realización, la célula T es una célula T 
<!-- EPO <DP n="229"/>-->activada. La célula T puede modificarse para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR). Las células T modificadas con CAR (CAR-T) se pueden generar mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, las células CAR-T pueden generarse mediante la introducción de un vector de expresión adecuado que codifique CAR en una célula T. Antes de la expansión y modificación genética de las células T, se obtiene una fuente de células T de un sujeto. Las células T pueden obtenerse de diversas fuentes, incluidas células mononucleares de sangre periférica, médula ósea, tejido de los ganglios linfáticos, sangre del cordón umbilical, tejido del timo, tejido de un sitio de infección, ascitis, derrame pleural, tejido del bazo y tumores. En determinadas formas de realización de la presente invención, se puede utilizar cualquier número de líneas de células T disponibles en la técnica. En algunas formas de realización, la célula T es una célula T autóloga. Ya sea antes o después de la modificación genética de las células T para expresar una proteína deseable (por ejemplo, un CAR), las células T pueden activarse y expandirse generalmente usando métodos como se describe, por ejemplo, en las patentes U.S.</p>
<p id="p0815" num="0815">6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681 ; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 7,572,631 ; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514 y 6,867,041.</p>
<p id="p0816" num="0816"></p>
<p id="p0817" num="0817">Agentes terapéuticos</p>
<p id="p0818" num="0818">Un agente terapéutico puede ser un compuesto utilizado en el tratamiento del cáncer o los síntomas asociados al mismo.</p>
<p id="p0819" num="0819">Por ejemplo, un agente terapéutico puede ser un esteroide. Por consiguiente, en algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen un esteroide. Los esteroides adecuados pueden incluir, pero no se limitan a 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, fiucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonuro de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonuro de triamcinolona, benetonuro de triamcinolona, hexacetonuro de triamcinolona, y sus sales o derivados.</p>
<p id="p0820" num="0820">Otros ejemplos de agentes terapéuticos que pueden usarse en terapia de combinación con un compuesto de la presente invención incluyen compuestos descritos en las siguientes patentes: patentes US números 6.258.812, 6.630.500, 6.515.004, 6.713.485, 5.521.184, 5.770.599, 5.747.498, 5.990.141 , 6.235.764 y 8.623.885 y solicitudes de patentes internacionales W001/37820, WO01/32651 , W002/68406, W002/66470, W002/55501 , W004/05279, W004/07481 , W004/07458, W004/09784, W002/59110, W099/45009, WO00/59509, 
<!-- EPO <DP n="230"/>-->WO99/61422, WO00/12089 y WO00/02871.</p>
<p id="p0821" num="0821">Un agente terapéutico puede ser un biológico (por ejemplo, citoquina (por ejemplo, interferón o una interleuquina como IL— 2)) utilizado en el tratamiento del cáncer o los síntomas asociados al mismo. En algunas formas de realización, el biológico es un biológico basado en inmunoglobulina, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo completamente humano, una proteína de fusión Fe o un fragmento funcional de la misma) que agoniza una diana para estimular una respuesta anticáncer o antagoniza un antígeno importante para el cáncer. También se incluyen conjugados de anticuerpo-fármaco.</p>
<p id="p0822" num="0822">Un agente terapéutico puede ser un inhibidor del punto de control de las células T. En una forma de realización, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo inhibidor (por ejemplo, un anticuerpo monoespecífico como un anticuerpo monoclonal). El anticuerpo puede ser, por ejemplo, humanizado o completamente humano. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es una proteína de fusión, por ejemplo, una proteína de fusión del receptor Fe. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es un agente, como un anticuerpo, que interactúa con una proteína del punto de control. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es un agente, como un anticuerpo, que interactúa con el ligando de una proteína del punto de control. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor (por ejemplo, un anticuerpo inhibidor o un inhibidor de molécula pequeña) de CTLA-4 (por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4 o la fusión de una proteína). En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor o antagonista (por ejemplo, un anticuerpo inhibidor o un inhibidor de molécula pequeña) de PD-1 . En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor o antagonista (por ejemplo, un anticuerpo inhibidor o un inhibidor de molécula pequeña) de PDL-1. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor o antagonista (por ejemplo, un anticuerpo inhibidor o fusión de Fe o inhibidor de molécula pequeña) de PDL-2 (por ejemplo, una proteína de fusión de PDL-2/lg). En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor o antagonista (por ejemplo, un anticuerpo inhibidor o un inhibidor de molécula pequeña) de B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, Ligandos de la familia CGEN-15049, CHK 1, CHK<sub>2</sub>, A2aR, B-7 o una combinación de ellos. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control es pembrolizumab, nivolumab, PDR001 (NVS), REGN2810 (Sanofi/Regeneron), un anticuerpo PD-L1 como, por ejemplo, avelumab, durvalumab, atezolizumab, pidilizumab, JNJ-63723283 (JNJ), BGB -A317 (BeiGene &amp; Celgene) o un inhibidor de punto de control descrito en Preusser, M. et al. (2015) Nat. Rev. Neurol., que incluye, pero sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, AMP224, AMP514/ MEDI0680, BMS936559, MEDI4736, MPDL3280A, MSB0010718C, BMS986016, IMP321, lirilumab, IPH2101, 1-7F9 y KW-6002.</p>
<p id="p0823" num="0823">Un agente terapéutico puede ser un anticuerpo anti-TIGIT tales como MBSA43, BMS-986207, MK-7684, COM902, AB154, MTIG7192A u OMP-313M32 (etigilimab).</p>
<p id="p0824" num="0824">Un agente terapéutico puede ser un agente que trata el cáncer o los síntomas asociados con el mismo (por ejemplo, un agente citotóxico, moléculas pequeñas no peptídicas u otro compuesto 
<!-- EPO <DP n="231"/>-->útil en el tratamiento del cáncer o síntomas asociados con el mismo, colectivamente, un “agente anticancerígeno”). Los agentes anticancerígenos pueden ser, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos o de terapia dirigida.</p>
<p id="p0825" num="0825">Los agentes anticancerígenos incluyen inhibidores mitóticos, antibióticos intercalados, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, agentes alquilantes, antimetabolitos, análogos del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores relacionados, alcaloides de la vinca, epipodopilotoxinas, antibióticos, L-asparaginasa, inhibidores de topoisomerasa, interferones, complejos de coordinación de platino, urea sustituida con antracenodiona, derivados de metilhidrazina, supresor de la corteza suprarrenal, adrenocorticosteroides, progestágenos, estrógenos, antiestrógenos, andrógenos, antiandrógenos y análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas. Otros agentes anticancerígenos incluyen leucovorina (LV), irenotecán, oxaliplatino, capecitabina, paclitaxel y doxetaxel. En algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen dos o más agentes anticancerígenos. Los dos o más agentes anticancerígenos se pueden usar en un cóctel para administrar en combinación o administrarse por separado. Los regímenes de dosificación adecuados de agentes anticancerígenos combinados se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Saltz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999), y Douillard et al., Lancet 355(9209) : 1041 -1047 (2000).</p>
<p id="p0826" num="0826">Otros ejemplos no limitantes de agentes anticancerígenos incluyen Gleevec® (mesilato de imatinib); Kyprolis® (carfilzomib); Velcade® (bortezomib); Casodex (bicalutamida); Iressa® (gefitinib); agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida; alquil sulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; sarcodictiína A; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediína (por ejemplo, caliqueamicina, tal como caliqueamicina gammall y caliqueamicina omegall (véase, por ejemplo, Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33: 183-186 (1994)); dinemicina tales como dinemicina A; bisfosfonatos tales como clodronato; una esperamicina; cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de enediína relacionados con cromoproteína, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliceamicina, carabicina, caminomicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, adriamicina (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 
<!-- EPO <DP n="232"/>-->2— pirrolino— doxorrubicina, desoxidoxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcellomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glicósico de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de elliptinio; una epotilona tales como epotilona B; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; maytansinoides tales como maytansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2— eti I h id raz ida ; procarbazina; complejo de polisacáridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxana; rhizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2&apos;,2&quot;-triclorotrietilamina; tricotecenos tales como T-2 toxina, verracurina A, roridina A y anguidina; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, Taxol® (paclitaxel), Abraxane® (sin cremophor, formulación de nanopartículas manipuladas por albúmina de paclitaxel), y Taxotere® (doxetaxel); clorambucilo; tamoxifeno (Nolvadex™); raloxifeno; 4(5)-imidazoles inhibidores de aromatasa; 4-hidroxitamoxifeno; trioxifeno; keoxifeno; LY 117018; onapristona; toremifeno (Fareston®); flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina; clorambucilo; Gemzar® gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; complejos de coordinación de platino tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; Navelbine® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; irinotecano (por ejemplo, CPT-11); inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina (por ejemplo, Xeloda®); y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.</p>
<p id="p0827" num="0827">0tros ejemplos no limitantes de agentes anticancerígenos incluyen trastuzumab (Herceptin®), bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®), rituximab (Rituxan®), Taxol®, Arimidex®, ABVD, avicina, abagovomab, acridina carboxamida, adecatumumab, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, alfaradina, alvocidib, 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, amonafida, antracenodiona, inmunotoxinas anti-CD22, antineoplásicos (por ejemplo, agentes antineoplásicos antineoplásicos descritos en el presente documento), hierbas antitumorales, apaziquona, atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, biricodar, brostallicina, briostatina, butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), caliculina, ácido 
<!-- EPO <DP n="233"/>-->dicloroacético, discodermolida, enibulinulina, eritrulina, forodesina, fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT— 1 01, imexon, imiquimod, indolocarbazol, irofulven, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, mitoáolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, ortataxel, PAC-1 , papaya, pixantrona, inhibidores del proteasoma, rebecamicina, resiquimod, rubitecan, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, talaporfina, taruriquidrurafilo, tegacilsonina, tesetaxel, tetranitrato de triplatina, tris(2-cloroetil)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezan, vinflunina, ZD6126 y zosuquidar.</p>
<p id="p0828" num="0828">Otros ejemplos no limitantes de agentes anticancerígenos incluyen productos naturales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina), epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina), agentes antiplaquetarios, antiproliferativos/agentes alquilantes antimitóticos como mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán y clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexaametilmelaamina y tiotepa), inhibidores de CDK (por ejemplo, un inhibidor de CDK4/6, ribocmaciclibib, como abebocmaciclibib; seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 y SCH727965), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfano), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y análogos, y estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos como análogos del ácido fólico, análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina y análogos de purinerabina) e inhibidores relacionados (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, exemestano y letrozol) y complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitluoteno, aimotano, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) (por ejemplo, tricostatina, butirato de sodio, apicidan, ácido hidroámico suberoil anilida, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 y panobinostat), inhibidores de mTOR (por ejemplo, vistusertib, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus y sirolimus), inhibidores de KSP (Eg5) (por ejemplo, Array 520), agentes de unión al ADN (por ejemplo, Zalypsis®), inhibidores de PI3K como inhibidor de PI3K delta (por ejemplo, GS-1101 y TGR-1202), inhibidor de PI3K delta y gamma (por ejemplo, CAL-130), copanlisib, alpelisib e idelalisib; inhibidor de múltiples quinasas (por ejemplo, TG02 y sorafenib), hormonas (por ejemplo, estrógeno) y agonistas hormonales como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (por ejemplo, goserelina, leuprolida y triptorelina), anticuerpo neutralizador de BAFF (por ejemplo, LY2127399), inhibidores de IKK, inhibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (por ejemplo, CNT0328), inhibidores de telomerasa (por ejemplo, GRN 163L), inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo, MLN8237), anticuerpos monoclonales de superficie celular (por ejemplo, anti-CD38 (HUMAX-CD38)), anti-CSI (por ejemplo, elotuzumab), inhibidores de HSP90 (por ejemplo, 17 AAG y KOS 953), inhibidores de P13K/Akt (por ejemplo, perifosina), inhibidores de Akt (por ejemplo, GSK-2141795), inhibidores de PKC (por ejemplo, 
<!-- EPO <DP n="234"/>-->enzastaurina), FTI (por ejemplo, Zarnestra™), anti-CD138 (por ejemplo, BT062), inhibidores de quinasa específicos de Torcl/2 (por ejemplo, INK128), agentes dirigidos a ER/UPR (por ejemplo, MKC-3946), inhibidores de cFMS (por ejemplo, ARRY-382), inhibidores de JAK1/2 (por ejemplo, CYT387), inhibidores de PARP (por ejemplo, Olaparib y veliparib (ABT-888)) y antagonistas de BCL-2.</p>
<p id="p0829" num="0829">En algunas formas de realización, un agente anticancerígeno se selecciona de mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, Navelbine®, sorafenib o cualquier variante análoga o derivada de los anteriores.</p>
<p id="p0830" num="0830">En algunas formas de realización, el agente anticancerígeno es un inhibidor de HER2. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de HER2 incluyen anticuerpos monoclonales tales como trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (Perjeta®); inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña como gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), pilitinib, CP-654577, CP-724714, canertinib (Cl 1033), HKI-272, lapatinib (GW-572016; Tykerb®), PKI-166, AEE788, BMS-599626, HKI-357, BIBW 2992, ARRY-334543 y JNJ-26483327.</p>
<p id="p0831" num="0831">En algunas formas de realización, un agente anticancerígeno es un inhibidor de ALK. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de ALK incluyen ceritinib, TAE-684 (NVP-TAE694), PF02341066 (crizotinib or 1066), alectinib; brigatinib; entrectinib; ensartinib (X-396); lorlatinib; ASP3026; CEP-37440; 4SC-203; TL-398; PLB1003; TSR-011 ; CT-707; TPX-0005 y AP26113. En los ejemplos 3-39 del documento W005016894 se describen ejemplos adicionales de inhibidores de quinasa ALK.</p>
<p id="p0832" num="0832">En algunas formas de realización, un agente anticancerígeno es un inhibidor de un miembro corriente abajo de un receptor tirosina quinasa (RTK)/receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, un inhibidor de SHP2 (por ejemplo, SHP099, TNO155, RMC-4550, RMC-4630, JAB -3068, RLY-1971), un inhibidor de SOS1 (por ejemplo, Bl— 1701963, Bl— 3406), un inhibidor de Raf, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ERK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de PTEN, un inhibidor de AKT o un inhibidor de mTOR (por ejemplo, inhibidor de mTORCI o inhibidor de mTORC2). En algunas formas de realización, el agente anticancerígeno es JAB-3312. En algunas formas de realización, un agente anticancerígeno es un inhibidor de Ras adicional (por ejemplo, AMG 510, MRTX1257, MRTX849, JNJ -74699157 (ARS-3248), LY3499446, ARS-853 o ARS-1620), o una vacuna de Ras, u otra modalidad terapéutica diseñada para disminuir directa o indirectamente la actividad oncogénica de Ras. Otros ejemplos de inhibidores de Ras que pueden combinarse con un inhibidor de Ras de la presente invención se proporciona a continuación, incorporado aquí como referencia en su totalidad: WO 2020050890, WO 2020047192, WO 2020035031 , WO 2020028706, WO 2019241157, WO 2019232419, WO 2019217691 , WO 2019217307, WO 2019215203, WO 2019213526, WO 2019213516, WO 2019155399, WO 2019150305, WO 2019110751, WO 2019099524, WO 2019051291, WO 2018218070, WO 2018217651 , WO 2018218071, WO 2018218069, WO 2018206539, WO 2018143315, WO 2018140600, WO 2018140599, WO 2018140598, WO 2018140514, WO 2018140513, WO 2018140512, WO 2018119183, WO 2018112420, WO 2018068017, WO 2018064510, WO 2017201161 , WO 2017172979, WO 2017100546, WO 2017087528, WO 
<!-- EPO <DP n="235"/>-->2017058807, WO 2017058805, WO 2017058728, WO 2017058902, WO 2017058792, WO 2017058768, WO 2017058915, WO 2017015562, WO 2016168540, WO 2016164675, WO 2016049568, WO 2016049524, WO 2015054572, WO 2014152588, WO 2014143659, y WO 2013155223.</p>
<p id="p0833" num="0833">En algunas formas de realización, un agente terapéutico que puede combinarse con un compuesto de la presente invención es un inhibidor de la vía de la MAP quinasa (MAPK) (o “inhibidor de MAPK”). Los inhibidores de MAPK incluyen, pero no se limitan a, uno o más inhibidores de MAPK descritos en Cancers (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784. Por ejemplo, el inhibidor de MAPK se puede seleccionar de uno o más de trametinib, binimetinib, selumetinib, cobimetinib, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; vemurafenib, pimasertib, TAK733, RO4987655 (CH4987655); Cl— 1040; PD-0325901 ; CH5126766; MAP855; AZD6244; refametinib (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581 ; AZD8330 (ARRY^l24704/ARRY-704); RO5126766 (Roche, descrito en PLoS One. 2014 Nov 25;9(11 )) ; y GSK1120212 (o JTP-74057, descrito en Clin Cáncer Res. 2011 Mar 1 ;17(5):989-1000). El inhibidor de MAPK puede ser PLX8394, LXH254, GDC-5573, o LY3009120.</p>
<p id="p0834" num="0834">En algunas formas de realización, un agente anticancerígeno es un disruptor o inhibidor de las rutas de señalización RAS-RAF-ERK o PI3K-AKT-TOR o PI3K-AKT. El inhibidor de PI3K/AKT puede incluir, pero no se limita a, uno o más inhibidores de PI3K/AKT descritos en Cáncer (Basel) 2015 Sep; 7 (3): 1758-1784. Por ejemplo, el inhibidor de PI3K/AKT puede seleccionarse entre uno o más de NVP-BEZ235; BGT226; XL765/SAR245409; SF1126; GDC-0980; PI-103; PF-04691502; PKI-587; GSK2126458.</p>
<p id="p0835" num="0835">En algunas formas de realización, un agente anticancerígeno es un antagonista de PD-1 o PD-L1 .</p>
<p id="p0836" num="0836">En algunas formas de realización, los agentes terapéuticos adicionales incluyen inhibidores de ALK, inhibidores de HER2, inhibidores de EGFR, inhibidores de IGF-1 R, inhibidores de MEK, inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT, inhibidores de TOR, inhibidores de MCL-1, inhibidores de BCL-2, inhibidores de SHP2, inhibidores de proteasoma, y terapias inmunes. En algunas formas de realización, un agente terapéutico puede ser un inhibidor de pan-RTK, como afatinib. Los inhibidores de IGF— 1 R incluyen linsitinib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitación, antagonistas de moléculas pequeñas, inhibidores de anticuerpos o nucleótidos antisentido específicos o ARNip. Los inhibidores de anticuerpos útiles de EGFR incluyen cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®), zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab. Otros inhibidores de EGFR basados en anticuerpos incluyen cualquier anticuerpo anti-EGFR o fragmento de anticuerpo que pueda bloquear parcial o completamente la activación de EGFR por su ligando natural. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de EGFR basados en anticuerpos incluyen los descritos en Modjtahedi et al., Br. J. Cáncer 1993, 67: 247-253; Teramoto et al., Cáncer 1996, 77: 639-645; Goldstein et al., Clin. Cáncer Res. 1995, 1 : 1311-1318; Huang et al., 1999, Cáncer Res. 15:59 (8): 1935—40; y Yang et al., Cáncer Res. 1999, 59: 1236-1243. El inhibidor de EGFR puede ser el anticuerpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, 1999 supra) o Mab C225 (N° de acceso ATCC HB-8508), o un anticuerpo o 
<!-- EPO <DP n="236"/>-->fragmento de anticuerpo que tenga la especificidad de unión del mismo.</p>
<p id="p0837" num="0837">Los antagonistas de moléculas pequeñas de EGFR incluyen gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®) y lapatinib (TykerB®). Véase, por ejemplo, Yan et al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39 (4): 565-8; y Páez et al., EGFR Mutations In Lung Cáncer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500. En algunas formas de realización, el inhibidor de EGFR es osimertinib (Tagrisso®). Otros ejemplos no limitantes de inhibidores de EGFR de molécula pequeña incluyen cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en las siguientes publicaciones de patente, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de tales inhibidores de EGFR: EP 0520722; EP 0566226; WO96/33980; U.S. Pat. No. 5,747,498; WO96/30347; EP 0787772; WO97/30034; WO97/30044; WO97/38994; WO97/49688; EP 837063; WO98/02434; WO97/38983; WO95/19774; WO95/19970; WO97/13771 ; WO98/02437; WO98/02438; WO97/32881 ; DE 19629652; WO98/33798; WO97/32880; WO97/32880; EP 682027; WO97/02266; WO97/27199; WO98/07726; WO97/34895; WO96/31510; WO98/14449; WO98/14450; WO98/14451 ; WO95/09847; WO97/19065; WO98/17662; U.S. Pat. No. 5,789,427; pat. U.S. N.° 5,650,415; pat. U.S. N° 5,656,643; WO99/35146; WO99/35132; WO99/07701 ; y WO92/20642. Ejemplos adicionales no limitantes de inhibidores de EGFR de molécula pequeña incluyen cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en Traxler et al., Exp. Opin. El r. Patentes 1998, 8 (12): 1599-1625. En algunas formas de realización, un inhibidor de EGFR es un inhibidor de ERBB. En los seres humanos, la familia ERBB contiene HER1 (EGFR, ERBB1), HER2 (NEU, ERBB2), HER3 (ERBB3) y HER (ERBB4).</p>
<p id="p0838" num="0838">Los inhibidores de MEK incluyen, pero no se limitan a, pimasertib, selumetinib, cobimetinib (Cotellic®), trametinib (Mekinist®) y binimetinib (Mektovi®). En algunas formas de realización, un inhibidor de MEK se dirige a una mutación de MEK que es una mutación de MEK1 de Clase I seleccionada de D67N; P124L; P124S; y L177V. En algunas formas de realización, la mutación MEK es una mutación MEK1 de Clase II seleccionada entre ΔΕ51-Q58; AF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; y K57N.</p>
<p id="p0839" num="0839">Los inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, wortmanina; análogos de 17-hidroxiportmanina descritos en el documento WO06/044453; 4— [2— (1 H— indazol— 4— il)— 6— [[4— (metilsulfonil)piperazin— 1 — il)metil)tieno [3,2— dipirimidin — 4— il)morfolina (también conocida como pictilisib o GDC-0941 y descrita en los documentos W009/036082 y W009/055730); 2-metil-2-[4— [3— m etil— 2— oxo— 8— (quinolin— 3— il)— 2,3— dihidroimidazo[4,5— c]quinolin— 1 — il)fenil)propionitrilo (también conocido como BEZ 235 o NVP-BEZ 235, y descrito en WO06/122806); (S)-1-(4-((2-(2— aminopirimidin— 5— il)— 7— m etil— 4— morfolinotieno[3,2— djpirimidin— 6— il)metil)piperazin—1 — il)— 2— hidroxipropan-1-ona (descrita en WO08/070740); LY294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H -I-benzopiran-4-ona (disponible de Axon Medchem); clorhidrato de Pl 103 (3-[4-(4-morfolinilpirido—[3&apos;,2&apos;:4,5]furo[3,2 dipirimidin— 2— il)fenol clorhidrato (disponible de Axon Medchem); PIK 75 (ácido 2-metil-5-nitro-2-[(6-bromoimidazo[1 ,2-a] piridin— 3— il)metilenj— 1 — metilhidrazida-bencenosulfónico, monoclorhidrato (disponible en Axon Medchem); PIK 90 (N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidro-imidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)-nicotinamida (disponible de Axon 
<!-- EPO <DP n="237"/>-->Medchem); AS-252424 (5— [ 1 — [5— (4— f I u o ro— 2— h id roxi— f en i I)— f u ran— 2— i I]— m et— (Z)— i I id en ]— tiazolidin-2,4-diona (disponible de Axon Medchem); TGX-221 (7-metil-2-(4-morfolinil)-9- [1-(fenilamino)etil]4H-1-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona (disponible en Axon Medchem); XL-765; y XL-147. Otros inhibidores de PI3K incluyen demetoxiridina, perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TGI 00-115, CAL263, PI-103, GNE-4 77, CUDC-907 y AEZS-136.</p>
<p id="p0840" num="0840">Los inhibidores de AKT incluyen, pero no se limitan a, Akt-1-1 (inhibe Aktl) (Barnett et al., Biochem. J. 2005, 385 (Pt. 2): 399-408); Akt-1-1,2 (inhibe Akl y 2) (Barnett et al., Biochem. J.</p>
<p id="p0841" num="0841">2005, 385 (Pt. 2): 399-408); API-59CJ-Ome (por ejemplo, Jin et al., Br. J. Cáncer 2004, 91 : 1808-12); compuestos de 1 — H— imidazo[4,5— c]piridinilo (por ejemplo, WO 05/011700); indol-3-carbinol y derivados del mismo (por ejemplo, patente US N.° 6.656.963; Sarkar y Li J Nutr. 2004, 134 (12 Suppl): 3493S-3498S); perifosina (por ejemplo, interfiere con la localización de la membrana Akt; Dasmahapatra et al. Clin. Cáncer Res. 2004, 10 (15): 5242-52); análogos de lípidos de éter de fosfatidilinositol (por ejemplo, Gills y Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13: 787-97); y triciribina (TCN o API-2 o identificador NCI: NSC 154020; Yang et al., Cáncer Res.</p>
<p id="p0842" num="0842">2004, 64: 4394-9).</p>
<p id="p0843" num="0843">Los inhibidores de mTOR incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de mTORC1/<sub>mTORC2 </sub>competitivos con ATP, por ejemplo, PI-103, PP242, PP30; Torin 1 ; Potenciadores de FKΒP12; Derivados de 4H-1-benzopiran-4-ona; y rapamicina (también conocida como sirolimus) y sus derivados, incluyendo: temsirolimus (Torisel®); everolimus (Afinitor®; WO94/09010); ridaforolimus (también conocido como deforolimus o AP23573); rapalogos, por ejemplo, como se describe en WO98/02441 y WO01/14387, por ejemplo AP23464 y AP23841 ; 40— (2— hidroxietil) rapamicina; 40-[3-hidroxi(hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (también conocida como CC1779); 40— epi— (tetrazo I it) -rapamicina (también llamada ABT578); 32-desoxorapamicina; 16-pentiniloxi-32(S)-dihidrorapanicina; derivados descritos en W005/005434; derivados descritos en las patentes estadounidenses números 5.258.389, 5.118.677, 5.118.678, 5.100.883, 5.151.413, 5.120.842 y 5.256.790 y en los documentos WO94/090101, WO92/05179, WO93/111130, WO94/02136, WO94/02485, WO95/14023, WO94/02136, WO95/16691, WO96/41807, WO96/41807 y WO2018204416; y derivados de rapamicina que contienen fósforo (por ejemplo, W005/016252). En algunas formas de realización, el inhibidor de mTOR es un inhibidor bisterico (ver, por ejemplo, WO2018204416, WO2019212990 y WO2019212991), tal como RMC-5552.</p>
<p id="p0844" num="0844">Los inhibidores de BRAF que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, vemurafenib, dabrafenib y encorafenib. Un BRAF puede comprender una mutación BRAF de Clase 3. En algunas formas de realización, la mutación de BRAF de Clase 3 se selecciona de una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos en BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581 I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R y A762E.</p>
<p id="p0845" num="0845">Los inhibidores de MCL-1 incluyen, pero no se limitan a AMG-176, MIK665 y S63845. La proteína 
<!-- EPO <DP n="238"/>-->de la leucemia de células mieloides-1 (MCL-1) es uno de los miembros antiapoptóticos clave de la familia de proteínas del linfoma de células B-2 (BCL-2). La sobreexpresión de MCL-1 se ha relacionado estrechamente con la progresión del tumor, así como con la resistencia, no solo a las quimioterapias tradicionales, sino también a las terapias dirigidas, incluidos los inhibidores de BCL-2 como ABT-263.</p>
<p id="p0846" num="0846">En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de SHP2. SHP2 es una proteína tirosina fosfatasa no receptora codificada por el gen PTPN11 que contribuye a múltiples funciones celulares, incluida la proliferación, diferenciación, mantenimiento del ciclo celular y migración. SHP2 tiene dos dominios de homología Src 2 N-terminales (N-SH2 y C-SH2), un dominio catalítico (PTP) y una cola C-terminal. Los dos dominios SH2 controlan la localización subcelular y la regulación funcional de SHP2. La molécula existe en una conformación inactiva autoinhibida estabilizada por una red de unión que involucra residuos de los dominios N-SH2 y PTP. La estimulación, por ejemplo, por citoquinas o factores de crecimiento que actúan a través de receptores tirosina quinasas (RTK) conduce a la exposición del sitio catalítico que da como resultado la activación enzimática de SHP2.</p>
<p id="p0847" num="0847">SHP2 participa en la señalización a través de las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos RAS (MAPK), JAK-STAT o fosfoinositol 3-quinasa-AKT. Se han identificado mutaciones en el gen PTPN11 y posteriormente en SHP2 en varias enfermedades del desarrollo humano, como el síndrome de Noonan y el síndrome de leopardo, así como cánceres humanos, como leucemia mielomonocítica juvenil, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda y cánceres de mama., pulmón y colon. Algunas de estas mutaciones desestabilizan la conformación autoinhibida de SHP2 y promueven la autoactivación o la activación mejorada impulsada por el factor de crecimiento de SHP2. SHP2, por tanto, representa un objetivo muy atractivo para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de diversas enfermedades, incluido el cáncer. Se ha demostrado que un inhibidor de SHP2 (p. Ej., RMC-4550 o SHP099) en combinación con un inhibidor de la vía RAS (por ejemplo, un inhibidor de MEK) inhibe la proliferación de múltiples líneas de células cancerosas in vitro (por ejemplo, páncreas, pulmón, ovario y mama cáncer). Por tanto, la terapia de combinación que implica un inhibidor de SHP2 con un inhibidor de la vía RAS podría ser una estrategia general para prevenir la resistencia tumoral en una amplia gama de neoplasias malignas.</p>
<p id="p0848" num="0848">Los ejemplos no limitantes de tales inhibidores de SHP2 que se conocen en la técnica incluyen: Chen etal. Mol Pharmacol. 2006, 70, 562; Sarver etal., J. Med. Chem. 2017, 62, 1793; Xie etal., J. Med. Chem. 2017, 60, 113734; e Igbe et al., Oncotarget, 2017, 8, 113734; y solicitudes PCT: WO2015107493; WO2015107494; WO201507495; WO2016203404; WO2016203405; WO2016203406; WO2011022440; WO2017156397; WO2017079723; WO2017211303; WO2012041524; WO2017211303; WO2019051084; WO2017211303; US20160030594; US20110281942; WO2010011666; WO2014113584; WO2014176488; WO2017100279; WO2019051469; US8637684; WO2007117699; WO2015003094; WO2005094314; WO2008124815; WO2009049098; WO2009135000; WO2016191328; WO2016196591 ; WO2017078499; WO2017210134; WO2018013597; WO2018129402; WO2018130928; 
<!-- EPO <DP n="239"/>-->WO20181309928; WO2018136264; WO2018136265; WO2018160731 ; WO2018172984; y WO2010121212, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia.</p>
<p id="p0849" num="0849">En algunas formas de realización, un inhibidor de SHP2 se une al sitio activo. En algunas formas de realización, un inhibidor de SHP2 es un inhibidor irreversible de tipo mixto. En algunas formas de realización, un inhibidor de SHP2 se une a un sitio alostérico, por ejemplo, un inhibidor alostérico no covalente. En algunas formas de realización, un inhibidor de SHP2 es un inhibidor covalente de SHP2, como un inhibidor que se dirige al residuo de cisteína (C333) que se encuentra fuera del sitio activo de la fosfatasa. En algunas formas de realización, un inhibidor de SHP2 es un inhibidor reversible. En algunas formas de realización, un inhibidor de SHP2 es un inhibidor irreversible. En algunas formas de realización, el inhibidor de SHP2 es SHP099. En algunas formas de realización, el inhibidor de SHP2 es TNO155. En algunas formas de realización, el inhibidor de SHP2 es RMC^l550. En algunas formas de realización, el inhibidor de SHP2 es RMC-4630. En algunas formas de realización, el inhibidor de SHP2 es JAB-3068. En algunas formas de realización, el inhibidor de SHP2 es RLY-1971 .</p>
<p id="p0850" num="0850">En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de MEK, un inhibidor de HER2, un inhibidor de SHP2, un inhibidor de CDK4/6, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de SOS1 y un inhibidor de PD-L1. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de MEK, un inhibidor de SHP2 y un inhibidor de PD-L1. Véase, por ejemplo, Hallin et al., Cáncer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290 (28 de octubre de 2019) y Canon et al., Nature, 575: 217 (2019). En algunas formas de realización, se usa un inhibidor de Ras de la presente invención en combinación con un inhibidor de MEK y un inhibidor de SOS1. En algunas formas de realización, se usa un inhibidor de Ras de la presente invención en combinación con un inhibidor de PDL-1 y un inhibidor de SOS1. En algunas formas de realización, se usa un inhibidor de Ras de la presente invención en combinación con un inhibidor de PDL-1 y un inhibidor de SHP2. En algunas formas de realización, se usa un inhibidor de Ras de la presente invención en combinación con un inhibidor de MEK y un inhibidor de SHP2. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer colorrectal y el tratamiento comprende la administración de un inhibidor de Ras de la presente invención en combinación con un segundo o tercer agente terapéutico.</p>
<p id="p0851" num="0851">Los inhibidores del proteasoma incluyen, pero no se limitan a carfilzomib (Kyprolis®), bortezomib (Velcade®) y oprozomib.</p>
<p id="p0852" num="0852">Las terapias inmunes incluyen, pero no se limitan a anticuerpos monoclonales, imidas inmunomoduladoras (IMiD), agonistas de GITR, células T modificadas genéticamente (por ejemplo, células CAR-T), anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, BiTE) y agentes anti-PD-1 , anti-PDL-1 , anti-CTLA4, anti-LAGI y anti-OX40).</p>
<p id="p0853" num="0853">Los agentes inmunomoduladores (IMiD) son una clase de fármacos inmunomoduladores (fármacos que ajustan las respuestas inmunitarias) que contienen un grupo imida. La clase IMiD incluye la talidomida y sus análogos (lenalidomida, pomalidomida y apremilast).</p>
<p id="p0854" num="0854">Goldberg et al., Blood 2007, 110 (1): 186-192 describen anticuerpos anti-PD-1 ejemplares y métodos para su uso; Thompson et al., Clin. Cáncer Res. 2007, 13 (6): 1757-1761 ; y 
<!-- EPO <DP n="240"/>-->WO06/121168 A1), así como se describe en otra parte de este documento.</p>
<p id="p0855" num="0855">Los agonistas de GITR incluyen, pero no se limitan a proteínas de fusión de GITR y anticuerpos anti-GITR (por ejemplo, anticuerpos anti-GITR bivalentes), tales como una proteína de fusión de GITR descrita en la patente US N.° 6.111.090, patente US N.° 8.586.023, WO2010/003118 y WO2011/090754; o un anticuerpo anti-GITR descrito, por ejemplo, en la patente US N.° 7.025.962, EP 1947183, patente US N.° 7.812.135, patente US N.° 8.388.967, patente US N.° 8.591.886, patente US N.° 7,618,632, EP 1866339 y WO2011/028683, WO2013/039954, W005/0071 90, WO07/133822, W005/055808, WO99/40196, W001/03720, WO99/20758, WO06/083289, WO05/115451 y WO2011 /051726.</p>
<p id="p0856" num="0856">Otro ejemplo de un agente terapéutico que se puede usar en combinación con los compuestos de la invención es un agente antiangiogénico. Los agentes antiangiogénicos incluyen, pero no se limitan a, composiciones químicas preparadas sintéticamente in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígenos, radionúclidos y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente antiangiogénico puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar para inhibir o estimular su diana (por ejemplo, activación o inhibición de un receptor o enzima) y de ese modo promover la muerte celular o detener el crecimiento celular. En algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen un agente antiangiogénico.</p>
<p id="p0857" num="0857">Los agentes antiangiogénicos pueden ser inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores de MMP-9 (matriz-metaloprotienasa 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa 11). Los ejemplos no limitantes de agentes antiangiogénicos incluyen rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen alecoxib, valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz útiles se describen en WO96/33172, WO96/27583, WO98/07697, WO98/03516, WO98/34918, WO98/34915, WO98/33768, WO98/30566, WO90/05719, WO99/ 52910, WO99/52889, WO99/29667, WO99007675, EP0606046, EP0780386, EP1786785, EP1181017, EP0818442, EP1004578 y US20090012085, y las patentes US Nros. 5.863.949 y 5.861.510. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1 . Más preferidos, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 o AMP-9 en relación con las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4·, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP- 8, MMP-10, MMP-1 1, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830. Otros ejemplos de agentes antiangiogénicos incluyen agentes inhibidores de KDR (receptor de dominio de quinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio de quinasa), agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a VEGF (por ejemplo, bevacizumab), o receptores de VEGF solubles o una región de unión a ligando del mismo) como VEGF-TRAP™, y agentes anti-receptor de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a ellos), agentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente a ellos) tales como 
<!-- EPO <DP n="241"/>-->Vectibix® (panitumumab), erlotinib (Tarceva®), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente a ellos o sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek) y agentes inhibidores de la quinasa anti-Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos). Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (US2003/0162712; US6, 413,932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente o regiones de unión a antígenos, o antagonistas del receptor TWEAK solubles; ver US 6.727.225), dominio de distintegrina de ADAM para antagonizar la unión de la integrina a sus ligandos (US 2002/0042368), que se une específicamente a anticuerpos anti-receptor de eph o anti-efrina o regiones de unión de antígeno (patentes US Nros. 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 y miembros de la familia de patentes de los mismos) y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos de unión específica o regiones de unión de antígeno) así como anticuerpos o regiones de unión de antígeno que se unen específicamente a ligandos de PDGF-BB e inhibidor de quinasa de PDGFR agentes (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a ellos). Los agentes antiangiogénicos adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, Estados Unidos); cilengitide (Merck KGaA, Alemania, EPO 0770622); pegaptanib octasódico, (Gilead Sciences, Estados Unidos); Alfastatina, (BioActa, Reino Unido); M-PGA, (Celgene, Estados Unidos, US 5712291); ilomastat, (Arriva, Estados Unidos, US5892112); emaxanib, (Pfizer, Estados Unidos, US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol (EntreMed, Estados Unidos); TLC ELL-12 (Elan, Irlanda); acetato de anecortave (Alcon, Estados Unidos); alfa-D148 Mab (Amgen, Estados Unidos); CEP-7055 (Cephalon, Estados Unidos); anti-Vn Mab (Crucell, Países Bajos), DAC antiangiogénico (ConjuChem, Canadá); Angiocidina (InKine Pharmaceutical, Estados Unidos); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879 (Pfizer, Estados Unidos); CGP-79787 (Novartis, Suiza, EP 0970070); ARGENT technology (Ariad, Estados Unidos); YIGSR-Stealth (Johnson &amp; Johnson, Estados Unidos); fragmento de fibrinógeno E (BioActa, Reino Unido); inhibidor angiogénico (Trigen, Reino Unido); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, Estados Unidos); SC-236 (Pfizer, Estados Unidos); ABT-567 (Abbott, Estados Unidos); Metastatina (EntreMed, Estados Unidos); maspina (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol (Oncology Sciences Corporation, Estados Unidos); ER-68203-00 (IV AX, Estados Unidos); BeneFin (Lañe Labs, Estados Unidos); Tz-93 (Tsumura, Japón); TAN-1120 (Takeda, Japón); FR-111142 (Fujisawa, Japón, JP 02233610); factor de plaquetas 4 (RepliGen, Estados Unidos, EP 407122); antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (Borean, Dinamarca); bevacizumab (pINN) (Genentech, Estados Unidos); inhibidores angiogénicos (SUGEN, Estados Unidos); XL 784 (Exelixis, Estados Unidos); XL 647 (Exelixis, Estados Unidos); MAb, alfa5beta3 integrina, segunda generación (Applied Molecular Evolution, Estados Unidos y Medlmmune, Estados Unidos); clorhidrato de enzastaurina (Lilly, Estados Unidos); CEP 7055 (Cephalon, Estados Unidos y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1 (Genoa Institute of Cáncer Research, Italia); rBPI 21 y antiangiogénico derivado de BPI (XOMA, Estados Unidos); Pl 88 (Progen, Australia); cilengitide (Merck KGaA, Germán; Munich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, Estados Unidos); AVE 8062 
<!-- EPO <DP n="242"/>-->(Ajinomoto, Japón); AS 1404 (Cáncer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, Estados Unidos); Endostatina (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); ATN 161 (Attenuon, Estados Unidos); 2-metoxiestradiol (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); ZD 6474, (AstraZeneca, Reino Unido); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, Reino Unido); PPI 2458, (Praecis, Estados Unidos); AZD 9935, (AstraZeneca, Reino Unido); AZD 2171, (AstraZeneca, Reino Unido); vatalanib (pINN), (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la vía del factor tisular (EntreMed, Estados Unidos); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, Estados Unidos); xanthorrizol (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, de base genética, VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation, Estados Unidos); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of California at San Diego, Estados Unidos); PX 478, (ProlX, Estados Unidos); METASTATINA (EntreMed, Estados Unidos); troponina I, (Harvard University, Estados Unidos); SU 6668, (SUGEN, Estados Unidos); OXI 4503, (OXiGENE, Estados Unidos); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, Estados Unidos); motuporamina C, (British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Celltech Group, Reino Unido); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKIine, Reino Unido); E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Harvard University, Estados Unidos); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénica (EntreMed, Estados Unidos); inhibidor de activador de plasminógeno uroquinasa, (Dendreon, Estados Unidos); oglufanide (pINN), (Melmotte, Estados Unidos); inhibidores de HIF-lalfa (Xenova, Reino Unido); CEP 5214, (Cephalon, Estados Unidos); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); Angiocidina (InKine, Estados Unidos); A6, (Angstrom, Estados Unidos); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur); GW 2286, (GlaxoSmithKIine, Reino Unido); EHT 0101, (ExonHit, Francia); CP 868596, (Pfizer, Estados Unidos); CP 564959, (OSI, Estados Unidos); CP 547632, (Pfizer, Estados Unidos); 786034, (GlaxoSmithKIine, Reino Unido); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); sistema de suministro de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol; anginex (Maastricht University, Países Bajos, y Minnesota University, Estados Unidos); ABT 510 (Abbott, Estados Unidos); AAL 993 (Novartis, Suiza); VEGI (ProteomTech, Estados Unidos); inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral; SU 11248 (Pfizer, Estados Unidos y SUGEN Estados Unidos); ABT 518, (Abbott, Estados Unidos); YH16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos y EntreMed, Estados Unidos); MAb, KDR (ImClone Systems, Estados Unidos); MAb, alfa5 beta (Protein Design, Estados Unidos); inhibidor de KDR quinasa (Celltech Group, Reino Unido, y Johnson &amp; Johnson, Estados Unidos); GFB 116 (South Florida University, Estados Unidos y Yale University, Estados Unidos); CS 706 (Sankyo, Japón); profármaco de combretastatina A4 (Arizona State University, Estados Unidos); condroitinasa AC (IBEX, Canadá); BAY RES 2690 (Bayer, Alemania); AGM 1470 (Harvard University, Estados Unidos, Takeda, Japón, y TAP, Estados Unidos); AG 13925 (Agouron, Estados Unidos); Tetratiomolibdato (University of Michigan, Estados Unidos); GCS 100 (Wayne State University, Estados Unidos) CV 247 (Ivy Medical, Reino Unido); CKD 732 (Chong Kun Dang, Corea del Sur); irsogladina (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577 (Aventis, Francia); WX360 (Wilex, Alemania); escualamina (Genaera, Estados Unidos); RPI 4610 (Sirna, Estados Unidos); inhibidores de heparanasa (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, Corea del Sur); Honokiol (Emory University, Estados Unidos); ZK CDK (Schering AG, 
<!-- EPO <DP n="243"/>-->Alemania); ZK Angio (Schering AG, Alemania); ZK 229561 (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300 (XOMA, Estados Unidos); VGA 1102 (Taisho, Japón); antagonistas de VE-cadherina-2 (ImClone Systems, Estados Unidos); Vasostatina (National Institutes of Health, Estados Unidos); Flk-1 (ImClone Systems, Estados Unidos); TZ 93 (Tsumura, Japón); TumStatin (Beth Israel Hospital, Estados Unidos); FLT 1 soluble truncado (receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular) (Merck &amp; Co, Estados Unidos); ligandos de Tie-2 (Regeneron, Estados Unidos); e inhibidor de trombospondina 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, Estados Unidos).</p>
<p id="p0858" num="0858">Otros ejemplos de agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antígenos o receptores solubles) que se unen e inhiben específicamente la actividad de factores de crecimiento, tales como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor de dispersión) y anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a su receptor, c-Met.</p>
<p id="p0859" num="0859">Otro ejemplo de un agente terapéutico que puede usarse en combinación con los compuestos de la invención es un inhibidor de la autofagia. Los inhibidores de la autofagia incluyen, pero sin limitación, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribósido (AICAR), ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de la autofagia que inhiben las fosfatasas de proteínas de tipo 2A o tipo 1, análogos de AMPc y fármacos que elevan los niveles de AMPc tales como adenosina, LY204002, ribósido de N6-mercaptopurina y vinblastina. Además, también se puede usar ARNip o antisentido que inhibe la expresión de proteínas que incluyen pero no se limitan a ATG5 (que están implicadas en la autofagia). En algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen un inhibidor de la autofagia.</p>
<p id="p0860" num="0860">Otro ejemplo de un agente terapéutico que se puede usar en combinación con compuestos de la invención es un agente antineoplásico. En algunas formas de realización, una o más terapias adicionales incluyen un agente antineoplásico. Los ejemplos no limitantes de agentes antineoplásicos incluyen acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ancer, ancestim, arglabina, trióxido arsénico, BAM-002 (Nóvelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilainezep, doxancolidina, doxrazoxano, doxazepina, doxolubridina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, filimulindiaster, fadstimida, exisulindasterina fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, hept aplatina, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-NI, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, 
<!-- EPO <DP n="244"/>-->natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma, interferón gamma-la natural, interferón gamma-lb, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa leucocitario, leuprorelina, levamisol  fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, miltecloprinamida, malatidamida ARN, mitoguazone, mitolactol, mitoxantrone, molgramostim, nafarelin, naloxona  pentazocine, nartograstim, nedaplatin, nilutamide, noscapine, nueva proteína estimulante de la eritropoyesis, NSC 631570 octreotide, o prelvekin, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosano polisulfato sódico, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpo policlonal antitimocito de conejo, polietilenglicol interferón alfa-2a, etidronato de renio Re 186, Rll retinamida, rituximab, romurtida, samarlo (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tiloidomidafásida, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfán, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de Usado de melanoma, vacuna de vininorel, virulizina, estimalammero de zinostatina o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fengrastimida SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno gastrina 17, terapia génica HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), cáncer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y Fe MAb (Medarex), idiotípico 105AD7 MAb (tecnología CRC), idiotípico CEA MAb (Trilex), LYM-1 -yodo 131 MAb (clon Techni), mucina epitelial polimórfica-itrio 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromas, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfosico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, estaño etil etiopurpurina, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisato de melanoma (New York Medical College), vacuna de lisados de células de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) o valspodar.</p>
<p id="p0861" num="0861">Ejemplos adicionales de agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen ipilimumab (Yervoy®); tremelimumab; galiximab; nivolumab, también conocido como BMS-936558 (Opdivo®); pembrolizumab (Keytruda®); avelumab (Bavencio®); AMP224; BMS-936559; MPDL3280A, también conocido como RG7446; MEDI-570; AMG557; MGA271 ; IMP321 ; BMS-663513; PF-05082566; CDX-1127; anti-OX40 (Providence Health Services); huMAbOX40L; atacicept; CP-870893; lucatumumab; dacetuzumab; muromonab-CD3; ipilumumab; MEDI4736 (Imfinzi®); MSB0010718C; AMP 224; 
<!-- EPO <DP n="245"/>-->adalimumab (Humira®); ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®); aflibercept (Eylea®); alemtuzumab (Campath®); basiliximab (Simulect®); belimumab (Benlysta®); basiliximab (Simulect®); belimumab (Benlysta®); brentuximab vedotin (Adcetris®); canakinumab (Naris®); certolizumab pegol (Cimzia®); daclizumab (Zenapax®); daratumumab (Darzalex®); denosumab (Prolia®); eculizumab (Soliris®); efalizumab (Raptiva®); gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®); golimumab (Simponi®); ibritumomab tiuxetan (Zevalin®); infliximab (Remicade®); motavizumab (Numax®); natalizumab (Tysabri®); obinutuzumab (Gazyva®); ofatumumab (Arzerra®); omalizumab (Xolair®); palivizumab (Synagis®); pertuzumab (Perjeta®); pertuzumab (Perjeta®); ranibizumab (Lucentis®); raxibacumab (Abthrax®); tocilizumab (Actemra®); tositumomab; tositumomab-1-131 ; tositumomab and tositumomab-1-131 (Bexxar®); ustekinumab (Stelara®); AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 706; AMG 745; y AMG 951 .</p>
<p id="p0862" num="0862">Los compuestos descritos en este documento pueden usarse en combinación con los agentes descritos en este documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se esté tratando. Por tanto, en algunas formas de realización, el uno o más compuestos de la divulgación se coadministrarán con otras terapias como se describe en el presente documento. Cuando se usan en terapia de combinación, los compuestos descritos en este documento se pueden administrar con el segundo agente de forma simultánea o separada. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y la administración por separado. Es decir, un compuesto descrito en este documento y cualquiera de los agentes descritos en este documento pueden formularse juntos en la misma forma de dosificación y administrarse simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de la invención y cualquiera de las terapias descritas en este documento se pueden administrar de manera simultánea, en donde ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente divulgación puede administrarse y seguirse de cualquiera de las terapias descritas en el presente documento, o viceversa. En algunas formas de realización del protocolo de administración por separado, un compuesto de la invención y cualquiera de las terapias descritas en este documento se administran con unos pocos minutos de diferencia, unas pocas horas o unos pocos días de diferencia.</p>
<p id="p0863" num="0863">En algunas formas de realización de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la primera terapia (por ejemplo, un compuesto de la invención) y una o más terapias adicionales se administran simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. El primer agente terapéutico puede administrarse inmediatamente, hasta 1 hora, hasta 2 horas, hasta 3 horas, hasta 4 horas, hasta 5 horas, hasta 6 horas, hasta 7 horas, hasta 8 horas, hasta 9 horas, hasta 10 horas, hasta 11 horas, hasta 12 horas, hasta 13 horas, 14 horas, hasta 16 horas, hasta 17 horas, hasta 18 horas, hasta 19 horas hasta 20 horas, hasta 21 horas, hasta 22 horas, hasta 23 horas, hasta 24 horas, o hasta 1-7, 1-14, 1-21 o 1-30 días antes o después de una o más terapias adicionales.</p>
<p id="p0864" num="0864">La invención también presenta kits que incluyen (a) una composición farmacéutica que incluye un agente (por ejemplo, un compuesto de la invención) descrito en este documento, y (b) un 
<!-- EPO <DP n="246"/>-->prospecto con instrucciones para realizar cualquiera de los métodos descritos en este documento. En algunas formas de realización, el kit incluye (a) una composición farmacéutica que incluye un agente (por ejemplo, un compuesto de la invención) descrito en el presente documento, (b) una o más terapias adicionales (por ejemplo, un tratamiento no farmacológico o un agente terapéutico) y (c) un prospecto con instrucciones para realizar cualquiera de los métodos descritos en este documento.</p>
<p id="p0865" num="0865">Como un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de la enfermedad o los síntomas asociados con la misma con una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que se pueden administrar por separado, la invención se refiere además a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit puede comprender dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención y una o más terapias adicionales. El kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas, como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Ejemplos adicionales de contenedores incluyen jeringas, cajas y bolsas. En algunas formas de realización, el kit puede comprender instrucciones para el uso de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el profesional de la salud que prescribe la titulación de los componentes individuales de la combinación desea.</p>
<p id="p0866" num="0866"></p>
<p id="p0867" num="0867">Formas de realización numeradas</p>
<p id="p0868" num="0868">[1] Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene la estructura de la fórmula I:</p>
<p id="p0869" num="0869"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0870" num="0870"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000246_0001" he="299" wi="862" file="imgf000246_0001.tif"/></p> <p id="p0871" num="0871"></p>
<p id="p0872" num="0872"></p>
<p id="p0873" num="0873">Fórmula I</p>
<p id="p0874" num="0874">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0875" num="0875">A es -N(H o CH<sub>3</sub>)C(O)-(CH<sub>2</sub>)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o 
<!-- EPO <DP n="247"/>-->heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0876" num="0876">B es -CH(R<sup>9</sup>)- o &gt;C=CR<sup>9</sup>R<sup>9’ </sup>donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0877" num="0877">G es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno С1-С4 opcionalmente sustituido, heteroalquileno С1-С4 opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, -C(O)NH-CH(R<sup>6</sup>)-, donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, heteroalquileno С1-С4 opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros;</p>
<p id="p0878" num="0878">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0879" num="0879">W es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alcoxi С1-С4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0880" num="0880">X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, NR, O o S(O)n;</p>
<p id="p0881" num="0881">X<sup>2 </sup>es O o NH;</p>
<p id="p0882" num="0882">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0883" num="0883">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0884" num="0884">R es hidrógeno, ciano, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ O S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0885" num="0885">cada R es, de modo independiente, H o alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0886" num="0886">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0887" num="0887">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0888" num="0888">Y<sup>5 </sup>es CH, CH2 O N;</p>
<p id="p0889" num="0889">Y<sup>6 </sup>es C(O), CH, CH2 O N;</p>
<p id="p0890" num="0890">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0891" num="0891">R<sup>1 </sup>y R<sup>2 </sup>se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0892" num="0892">R<sup>2 </sup>está ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="248"/>-->R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0893" num="0893">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0894" num="0894">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0895" num="0895">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0896" num="0896">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0897" num="0897">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0898" num="0898">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0899" num="0899">R<sup>7a </sup>y R<sup>8a </sup>son, de modo independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo;</p>
<p id="p0900" num="0900">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0901" num="0901">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0902" num="0902">R<sup>9 </sup>es hidrógeno, F, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0903" num="0903">R<sup>9 </sup>y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0904" num="0904">R<sup>9’ </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0905" num="0905">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3;</p>
<p id="p0906" num="0906">R<sup>10a </sup>es hidrógeno o halo;</p>
<p id="p0907" num="0907">R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3; y 
<!-- EPO <DP n="249"/>--></p> <p id="p0908" num="0908">R<sup>16 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0909" num="0909">[2] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [1], en donde G es heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0910" num="0910">[3] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [1] o [2], en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula le:</p>
<p id="p0911" num="0911"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0912" num="0912"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000249_0001" he="292" wi="872" file="imgf000249_0001.tif"/></p> <p id="p0913" num="0913"></p>
<p id="p0914" num="0914">Fórmula le</p>
<p id="p0915" num="0915">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0916" num="0916">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0917" num="0917">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0918" num="0918">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0919" num="0919">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0920" num="0920">X<sup>2 </sup>es O o NH;</p>
<p id="p0921" num="0921">X<sup>3 </sup>es N o CH;</p>
<p id="p0922" num="0922">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0923" num="0923">R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ O S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0924" num="0924">cada R es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="250"/>--></p> <p id="p0925" num="0925">Y<sup>1 </sup>es c, CH o N;</p>
<p id="p0926" num="0926">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0927" num="0927">Y<sup>5 </sup>e Y<sup>6 </sup>son, de modo independiente, CH o N;</p>
<p id="p0928" num="0928">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0929" num="0929">R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0930" num="0930">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0931" num="0931">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0932" num="0932">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0933" num="0933">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0934" num="0934">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0935" num="0935">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0936" num="0936">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0937" num="0937">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="251"/>--></p> <p id="p0938" num="0938">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0939" num="0939">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3; y</p>
<p id="p0940" num="0940">R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0941" num="0941">[4] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [3], en donde X<sup>2 </sup>es NH.</p>
<p id="p0942" num="0942">[5] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [4], en donde X<sup>3 </sup>es CH.</p>
<p id="p0943" num="0943">[6] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [5], en donde R<sup>11 </sup>es hidrógeno.</p>
<p id="p0944" num="0944">[7] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [5], en donde R<sup>11 </sup>es alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0945" num="0945">[8] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [7], en donde R<sup>11 </sup>es metilo.</p>
<p id="p0946" num="0946">[9] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [6], en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula Id:</p>
<p id="p0947" num="0947"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0948" num="0948"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000251_0001" he="292" wi="868" file="imgf000251_0001.tif"/></p> <p id="p0949" num="0949"></p>
<p id="p0950" num="0950">Fórmula Id</p>
<p id="p0951" num="0951">en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</p>
<p id="p0952" num="0952">A es -N(H o CH3)C(O)-(CH<sub>2</sub>)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0953" num="0953">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0954" num="0954">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0955" num="0955">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, 
<!-- EPO <DP n="252"/>-->hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0956" num="0956">n es 0, 1 o 2;</p>
<p id="p0957" num="0957">R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</p>
<p id="p0958" num="0958">cada R es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0959" num="0959">Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</p>
<p id="p0960" num="0960">Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</p>
<p id="p0961" num="0961">Y<sup>5 </sup>e Y<sup>6 </sup>son, de modo independiente, CH o N;</p>
<p id="p0962" num="0962">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0963" num="0963">R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0964" num="0964">R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</p>
<p id="p0965" num="0965">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p0966" num="0966">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0967" num="0967">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0968" num="0968">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0969" num="0969">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros 
<!-- EPO <DP n="253"/>-->opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0970" num="0970">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p0971" num="0971">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0972" num="0972">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p0973" num="0973">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p0974" num="0974">[10] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [9], en donde X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p0975" num="0975">[11 ] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [10], en donde X<sup>1 </sup>es metileno.</p>
<p id="p0976" num="0976">[12] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [11], en donde R<sup>5 </sup>es hidrógeno.</p>
<p id="p0977" num="0977">[13] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [11], en donde R<sup>5 </sup>es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno.</p>
<p id="p0978" num="0978">[14] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [13], en donde R<sup>5 </sup>es metilo.</p>
<p id="p0979" num="0979">[15] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [14], en donde Y<sup>4 </sup>es C.</p>
<p id="p0980" num="0980">[16] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [15], en donde R<sup>4 </sup>es hidrógeno.</p>
<p id="p0981" num="0981">[17] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [16], en donde Y<sup>5 </sup>es CH.</p>
<p id="p0982" num="0982">[18] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [17], en donde Y<sup>6 </sup>es CH.</p>
<p id="p0983" num="0983">[19] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [18], en donde Y<sup>1 </sup>es C.</p>
<p id="p0984" num="0984">[20] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [19], en donde Y<sup>2 </sup>es C.</p>
<p id="p0985" num="0985">[21] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [20], en donde Y<sup>3 </sup>es N.</p>
<p id="p0986" num="0986">[22] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [21], en donde R<sup>3 </sup>está ausente. 
<!-- EPO <DP n="254"/>--></p> <p id="p0987" num="0987">[23] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [22], en donde Y<sup>7 </sup>es C.</p>
<p id="p0988" num="0988">[24] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [6] o [9] a [23], en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula le:</p>
<p id="p0989" num="0989"></p> <p align='center'></p>
<p id="p0990" num="0990"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000254_0001" he="271" wi="792" file="imgf000254_0001.tif"/></p> <p id="p0991" num="0991"></p>
<p id="p0992" num="0992">Fórmula le</p>
<p id="p0993" num="0993">en donde A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0994" num="0994">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p0995" num="0995">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p0996" num="0996">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0997" num="0997">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0998" num="0998">R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o 
<!-- EPO <DP n="255"/>-->heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p0999" num="0999">R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</p>
<p id="p1000" num="1000">R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo; R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p1001" num="1001">R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1002" num="1002">R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p1003" num="1003">R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1004" num="1004">R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</p>
<p id="p1005" num="1005">R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1006" num="1006">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p1007" num="1007">R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3.</p>
<p id="p1008" num="1008">[25] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [3] a [24], en donde R<sup>6 </sup>es hidrógeno.</p>
<p id="p1009" num="1009">[26] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [25], en donde R<sup>2 </sup>es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1010" num="1010">[27] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [26], en donde R<sup>2 </sup>alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1011" num="1011">[28] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [27], en donde R<sup>2 </sup>es etilo.</p>
<p id="p1012" num="1012">[29] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los 
<!-- EPO <DP n="256"/>-->párrafos [1] a [28], en donde R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1013" num="1013">[30] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [29], en donde R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3.</p>
<p id="p1014" num="1014">[31] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [30], en donde R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1015" num="1015">[32] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [31], en donde R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3.</p>
<p id="p1016" num="1016">[33] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [32], en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula If:</p>
<p id="p1017" num="1017"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1018" num="1018"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000256_0001" he="174" wi="777" file="imgf000256_0001.tif"/></p> <p id="p1019" num="1019"></p>
<p id="p1020" num="1020">Fórmula If</p>
<p id="p1021" num="1021">en donde A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1022" num="1022">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p1023" num="1023">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p1024" num="1024">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1025" num="1025">R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1026" num="1026">R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p1027" num="1027">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p1028" num="1028">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3; y</p>
<p id="p1029" num="1029">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente 
<!-- EPO <DP n="257"/>-->sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1030" num="1030">[34] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [33], en donde R<sup>1 </sup>es heteroarilo de 5 a 10 miembros.</p>
<p id="p1031" num="1031">[35] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [34], en donde R<sup>1 </sup>es arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1032" num="1032">[36] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [35], en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula Ig:</p>
<p id="p1033" num="1033"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1034" num="1034"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000257_0001" he="158" wi="919" file="imgf000257_0001.tif"/></p> <p id="p1035" num="1035"></p>
<p id="p1036" num="1036">Fórmula Ig</p>
<p id="p1037" num="1037">en donde A es cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1038" num="1038">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p1039" num="1039">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p1040" num="1040">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1041" num="1041">R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p1042" num="1042">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p1043" num="1043">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p1044" num="1044">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1045" num="1045">X<sup>e </sup>es N, CH o CR<sup>17</sup>;</p>
<p id="p1046" num="1046">X&apos; es N o CH;</p>
<p id="p1047" num="1047">R<sup>12 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R<sup>17 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, 
<!-- EPO <DP n="258"/>-->cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1048" num="1048">[37] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [36], en donde X<sup>e </sup>es N y X<sup>f </sup>es CH.</p>
<p id="p1049" num="1049">[38] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [36], en donde X<sup>e </sup>es CH y X<sup>f </sup>es N.</p>
<p id="p1050" num="1050">[39] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [36], en donde X<sup>e </sup>es CR<sup>17 </sup>y X<sup>f </sup>es N.</p>
<p id="p1051" num="1051">[40] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [36] a [39], en donde R<sup>12 </sup>es heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1052" num="1052">[41] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los</p>
<p id="p1053" num="1053"></p>
<p id="p1054" num="1054">párrafos [36] a [40], en donde <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000258_0002" he="53" wi="1111" file="imgf000258_0002.tif"/></p> <p id="p1055" num="1055"></p>
<p id="p1056" num="1056"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000258_0003" he="61" wi="1268" file="imgf000258_0003.tif"/></p> <p id="p1057" num="1057"></p>
<p id="p1058" num="1058">[42] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [41], en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula Ih:</p>
<p id="p1059" num="1059"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1060" num="1060"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000258_0001" he="256" wi="874" file="imgf000258_0001.tif"/></p> <p id="p1061" num="1061"></p>
<p id="p1062" num="1062">Fórmula Ih</p>
<p id="p1063" num="1063">en donde A es cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1064" num="1064">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p1065" num="1065">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p1066" num="1066">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, 
<!-- EPO <DP n="259"/>-->haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1067" num="1067">R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p1068" num="1068">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p1069" num="1069">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p1070" num="1070">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1071" num="1071">X<sup>e </sup>es CH o CR<sup>17</sup>; y</p>
<p id="p1072" num="1072">R<sup>17 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1073" num="1073">[43] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [42], en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula li:</p>
<p id="p1074" num="1074"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1075" num="1075"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000259_0001" he="304" wi="940" file="imgf000259_0001.tif"/></p> <p id="p1076" num="1076"></p>
<p id="p1077" num="1077">Fórmula li</p>
<p id="p1078" num="1078">en donde A es cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1079" num="1079">B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros;</p>
<p id="p1080" num="1080">L está ausente o un enlazador;</p>
<p id="p1081" num="1081">W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, 
<!-- EPO <DP n="260"/>-->haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1082" num="1082">R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</p>
<p id="p1083" num="1083">R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</p>
<p id="p1084" num="1084">R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3; y</p>
<p id="p1085" num="1085">R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1086" num="1086">[44] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [43], en donde A es arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1087" num="1087">[45] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [44], en donde A tiene la estructura:</p>
<p id="p1088" num="1088"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1089" num="1089"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000260_0001" he="77" wi="241" file="imgf000260_0001.tif"/></p> <p id="p1090" num="1090"></p>
<p id="p1091" num="1091">en donde R<sup>13 </sup>es hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, opcionalmente sustituido alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1092" num="1092">[46] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [45], en donde R<sup>13 </sup>es hidrógeno.</p>
<p id="p1093" num="1093">[47] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [45], en donde R<sup>13 </sup>es hidroxi.</p>
<p id="p1094" num="1094">[48] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [43], en donde A es heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1095" num="1095">[49] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [48], en donde</p>
<p id="p1096" num="1096"></p>
<p id="p1097" num="1097">A es: <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000260_0002" he="67" wi="1189" file="imgf000260_0002.tif"/> </p>
<p id="p1098" num="1098">[50] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [49], en donde</p>
<p id="p1099" num="1099"></p>
<p id="p1100" num="1100">A es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000260_0003" he="66" wi="270" file="imgf000260_0003.tif"/> </p>
<p id="p1101" num="1101">[51] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [50], en donde B es -CHR<sup>9</sup>-.</p>
<p id="p1102" num="1102">[52] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [51], en donde R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1103" num="1103">[53] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [52], en donde 
<!-- EPO <DP n="261"/>-->R<sup>9 </sup>is: <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000261_0001" he="60" wi="1507" file="imgf000261_0001.tif"/> </p>
<p id="p1104" num="1104">[54] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [53], en donde</p>
<p id="p1105" num="1105"></p>
<p id="p1106" num="1106">R<sup>9 </sup>is:<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000261_0002" he="69" wi="250" file="imgf000261_0002.tif"/> </p>
<p id="p1107" num="1107">[55] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [50], en donde B es arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1108" num="1108">[56] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [55], en donde B es arileno de 6 miembros.</p>
<p id="p1109" num="1109">[57] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el párrafo [56], en donde</p>
<p id="p1110" num="1110"></p>
<p id="p1111" num="1111">B es:<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000261_0003" he="81" wi="210" file="imgf000261_0003.tif"/> </p>
<p id="p1112" num="1112">[58] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [50], en donde B está ausente.</p>
<p id="p1113" num="1113">[59] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [58], en donde R<sup>7 </sup>es metilo.</p>
<p id="p1114" num="1114">[60] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [59], en donde R<sup>8 </sup>es metilo.</p>
<p id="p1115" num="1115">[61] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [60], en donde el enlazador es la estructura de la fórmula II:</p>
<p id="p1116" num="1116">A<sup>1</sup>-( B<sup>1</sup>)f-(C1)g-(B<sup>2</sup>)h-(D<sup>1</sup>)- (B<sup>3</sup>)i— (C2)j— ( B<sup>4</sup>) k-A<sup>2</sup></p>
<p id="p1117" num="1117">Fórmula II</p>
<p id="p1118" num="1118">donde A<sup>1 </sup>es un enlace entre el enlazador y B; A<sup>2 </sup>es un enlace entre W y el enlazador; B<sup>1</sup>, B<sup>2</sup>, B<sup>3 </sup>y B<sup>4 </sup>se selecciona cada uno, de modo independiente, de alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, heteroalquileno C1-C3 opcionalmente sustituido, O, S y NR<sup>N</sup>; R<sup>N </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroalquilo sustituido C1-C7 opcionalmente sustituido; C1 y C2 se seleccionan cada uno, de modo independiente, de carbonilo, tiocarbonilo, sulfonilo o fosforilo; f, g, h, i, j y k son cada uno, de modo independiente, 0 o 1 ; y D<sup>1 </sup>es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, polietilenglicoleno C2-C10 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C10 opcionalmente sustituido o un enlace químico que liga A<sup>1</sup>-(B<sup>1</sup>)f-(C1)g-(B<sup>2</sup>)h- a — (B<sup>3</sup>)i— (C2)j— ( B<sup>4</sup>) k-A<sup>2</sup>.</p>
<p id="p1119" num="1119">[62] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera 
<!-- EPO <DP n="262"/>-->de los párrafos [1] a [61], en donde el enlazador es acíclico.</p>
<p id="p1120" num="1120">[63] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo [62], en donde el enlazador tiene la estructura de la fórmula lia:</p>
<p id="p1121" num="1121"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1122" num="1122"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000262_0001" he="49" wi="196" file="imgf000262_0001.tif"/></p> <p id="p1123" num="1123"></p>
<p id="p1124" num="1124">Fórmula lia</p>
<p id="p1125" num="1125">en donde X<sup>a </sup>está ausente o N;</p>
<p id="p1126" num="1126">R<sup>14 </sup>está ausente, es hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo C1-C6 o cicloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p1127" num="1127">L<sup>2 </sup>está ausente, -C(O)-, -SO2-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido,</p>
<p id="p1128" num="1128">en donde al menos uno de X<sup>a</sup>, R<sup>14 </sup>o L<sup>2 </sup>está presente.</p>
<p id="p1129" num="1129">[64] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo [63], en donde el enlazador tiene la estructura:</p>
<p id="p1130" num="1130"></p>
<p id="p1131" num="1131"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000262_0002" he="271" wi="1961" file="imgf000262_0002.tif"/></p> <p id="p1132" num="1132"></p>
<p id="p1133" num="1133">[65] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo</p>
<p id="p1134" num="1134"></p>
<p id="p1135" num="1135">[64], en donde el enlazador tiene la estructura<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000262_0004" he="64" wi="198" file="imgf000262_0004.tif"/> </p>
<p id="p1136" num="1136">[66] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [61], en donde el enlazador es o comprende un grupo cíclico.</p>
<p id="p1137" num="1137">[67] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [61] o [66], en donde el enlazador tiene la estructura de la fórmula I Ib:</p>
<p id="p1138" num="1138"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1139" num="1139"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000262_0003" he="90" wi="438" file="imgf000262_0003.tif"/></p> <p id="p1140" num="1140"></p>
<p id="p1141" num="1141">Fórmula I Ib</p>
<p id="p1142" num="1142">en donde o es 0 o 1 ;</p>
<p id="p1143" num="1143">X<sup>b </sup>es C(O) o SO2;</p>
<p id="p1144" num="1144">R<sup>15 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;</p>
<p id="p1145" num="1145">Cy es cicloalquileno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 8 
<!-- EPO <DP n="263"/>-->miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6-10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y</p>
<p id="p1146" num="1146">L<sup>3 </sup>está ausente, -C(O)-, -SO2-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1147" num="1147">[68] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo [67], en donde el enlazador tiene la estructura:</p>
<p id="p1148" num="1148"></p>
<p id="p1149" num="1149"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000263_0001" he="908" wi="1949" file="imgf000263_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="264"/>-->
 <p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000264_0001" he="292" wi="1948" file="imgf000264_0001.tif"/></p> <p id="p1150" num="1150"></p>
<p id="p1151" num="1151">[69] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es hidrógeno.</p>
<p id="p1152" num="1152">[70] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es amino opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1153" num="1153">[71] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo [70], en donde W es -NHCH3 o -N(CH3)2.</p>
<p id="p1154" num="1154">[72] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es amido opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1155" num="1155">[73] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo</p>
<p id="p1156" num="1156"></p>
<p id="p1157" num="1157">[72], en donde W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000264_0002" he="87" wi="581" file="imgf000264_0002.tif"/> </p>
<p id="p1158" num="1158">[74] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido,</p>
<p id="p1159" num="1159">[75] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo [74], en donde W es metoxi o iso-propoxi.</p>
<p id="p1160" num="1160">[76] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido,</p>
<p id="p1161" num="1161">[77] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo [76], en donde W es metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo o bencilo.</p>
<p id="p1162" num="1162">[78] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1163" num="1163">[79] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo</p>
<p id="p1164" num="1164"></p>
<p id="p1165" num="1165">[78], en donde W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000264_0003" he="67" wi="1277" file="imgf000264_0003.tif"/> </p>
<p id="p1166" num="1166">[80] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1167" num="1167">[81] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo 
<!-- EPO <DP n="265"/>--></p> <p id="p1168" num="1168">[80], en donde W es <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000265_0001" he="75" wi="1503" file="imgf000265_0001.tif"/> </p>
<p id="p1169" num="1169"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1170" num="1170"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000265_0002" he="64" wi="1968" file="imgf000265_0002.tif"/></p> <p id="p1171" num="1171"></p>
<p id="p1172" num="1172">[82] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1173" num="1173">[83] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo </p>
<p id="p1174" num="1174">[82], en donde W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000265_0003" he="44" wi="917" file="imgf000265_0003.tif"/> </p>
<p id="p1175" num="1175">[84] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1176" num="1176">[85] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo</p>
<p id="p1177" num="1177"></p>
<p id="p1178" num="1178">[84], en donde W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000265_0004" he="88" wi="1159" file="imgf000265_0004.tif"/> </p>
<p id="p1179" num="1179">[86] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es alquil C0-C4-heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1180" num="1180">[87] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo</p>
<p id="p1181" num="1181"></p>
<p id="p1182" num="1182">[86], en donde W es <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000265_0005" he="100" wi="1470" file="imgf000265_0005.tif"/></p> <p id="p1183" num="1183"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000265_0006" he="413" wi="1992" file="imgf000265_0006.tif"/></p> <p id="p1184" num="1184"><sup>5 </sup>
<!-- EPO <DP n="266"/>--></p> <p id="p1185" num="1185"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000266_0001" he="1104" wi="1961" file="imgf000266_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="267"/>-->
 <p id="p1186" num="1186"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000267_0001" he="1134" wi="1961" file="imgf000267_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="268"/>-->
 <p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000268_0001" he="971" wi="1948" file="imgf000268_0001.tif"/></p> <p id="p1187" num="1187"></p>
<p id="p1188" num="1188">[88] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1189" num="1189">[89] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo</p>
<p id="p1190" num="1190"></p>
<p id="p1191" num="1191">[88], en donde W es <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000268_0002" he="90" wi="1495" file="imgf000268_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="269"/>-->
 <p id="p1192" num="1192"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000269_0001" he="282" wi="1949" file="imgf000269_0001.tif"/></p> <p id="p1193" num="1193"></p>
<p id="p1194" num="1194">[90] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1195" num="1195">[91] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con el párrafo</p>
<p id="p1196" num="1196"></p>
<p id="p1197" num="1197">[90], en donde W es<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000269_0002" he="91" wi="1596" file="imgf000269_0002.tif"/></p> <p id="p1198" num="1198"></p>
<p id="p1199" num="1199"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000269_0003" he="100" wi="1632" file="imgf000269_0003.tif"/></p> <p id="p1200" num="1200"></p>
<p id="p1201" num="1201"></p>
<p id="p1202" num="1202">[92] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [68], en donde W es arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido.</p>
<p id="p1203" num="1203">[93] El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o paragraf [92], en donde W es fenilo, 4— hidroxi— fenilo o 2,4-metoxi-fenilo.</p>
<p id="p1204" num="1204">[94] Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de la Tabla 1 o 2.</p>
<p id="p1205" num="1205">[95] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [94] y un excipiente farmacéuticamente aceptable.</p>
<p id="p1206" num="1206">[96] Un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [94] o una composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [95].</p>
<p id="p1207" num="1207">[97] El método de acuerdo con el párrafo [96], en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer de ovario o cáncer uterino.</p>
<p id="p1208" num="1208">[98] El método de acuerdo con el párrafo [97], en donde el cáncer comprende una mutación de Ras.</p>
<p id="p1209" num="1209">[99] El método de acuerdo con el párrafo [98], en donde la mutación de Ras es una posición 12, 13 o 61. 
<!-- EPO <DP n="270"/>--></p> <p id="p1210" num="1210">[100] El método de acuerdo con el párrafo [98], en donde la mutación de Ras es K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G13D o K-Ras Q61 L [101] Un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la proteína Ras en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [94] o una composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [95].</p>
<p id="p1211" num="1211">[102] Un método de inhibición de una proteína Ras en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de los párrafos [1] a [94] o una composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [95].</p>
<p id="p1212" num="1212">[103] El método de acuerdo con el párrafo [101] o [102], en donde la proteína Ras es K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G13D o K-Ras Q61 L.</p>
<p id="p1213" num="1213">[104] El método de acuerdo con el párrafo [102] o [103], en donde la célula es una célula cancerosa.</p>
<p id="p1214" num="1214">[105] El método de acuerdo con el párrafo [104], en donde la célula cancerosa es una célula de cáncer pancreático, una célula de cáncer colorrectal, una célula de cáncer de pulmón de células no pequeñas, una célula de cáncer gástrico, una célula de cáncer esofágico, una célula de cáncer de ovario o una célula de cáncer uterino.</p>
<p id="p1215" num="1215">[106] El método o uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos [96] a [105], en donde el método también comprende la administración de una terapia anticáncer adicional.</p>
<p id="p1216" num="1216">[107] El método de acuerdo con el párrafo [106], en donde la terapia anticáncer adicional es un inhibidor de EGFR, un segundo inhibidor de Ras, un inhibidor de SHP2, un inhibidor de SOS1, un inhibidor de Raf, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ERK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de PTEN, un inhibidor de AKT, un inhibidor de mTORCi, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de PD-L1 , un inhibidor de PD-1, un inhibidor de CDK4/6, un inhibidor de HER2 o una de sus combinaciones.</p>
<p id="p1217" num="1217">[108] El método de acuerdo con el párrafo [106] o [107], en donde la terapia anticáncer adicional es un inhibidor de SHP2.</p>
<p id="p1218" num="1218"></p>
<p id="p1219" num="1219">Ejemplos</p>
<p id="p1220" num="1220">La descripción luego se ilustra por medio de los siguientes ejemplos y ejemplos de síntesis que no se construyen como limitativos de esta descripción en alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Se ha de entender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas formas de realización y que no se pretende ninguna limitación al alcance de la descripción. Debe entenderse mejor que se puede recurrir a diversas otras formas de realización, modificaciones y equivalentes de las cuales pueden sugerirse a los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente descripción del alcance de las reivindicaciones adjuntas. 
<!-- EPO <DP n="271"/>--></p> <p id="p1221" num="1221">Síntesis químicas</p>
<p id="p1222" num="1222">Las definiciones usadas en los siguientes ejemplos y otra parte en el presente son:</p>
<p id="p1223" num="1223">CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>, DCM Cloruro de metileno, diclorometano</p>
<p id="p1224" num="1224">CH<sub>3</sub>CN, MeCN Acetonitrilo</p>
<p id="p1225" num="1225">Cul Yoduro de cobre (I)</p>
<p id="p1226" num="1226">DIPEA Diisopropiletilamina</p>
<p id="p1227" num="1227">DMF N,N-Dimetilformamida</p>
<p id="p1228" num="1228">EtOAc Acetato de etilo</p>
<p id="p1229" num="1229">h hora</p>
<p id="p1230" num="1230">H<sub>2</sub>O Agua</p>
<p id="p1231" num="1231">HCl Ácido clorhídrico</p>
<p id="p1232" num="1232">K3PO<sub>4 </sub>Fosfato de potasio (tribásico)</p>
<p id="p1233" num="1233">MeOH Metanol</p>
<p id="p1234" num="1234">Na<sub>2</sub>SC&gt;4 Sulfato de sodio</p>
<p id="p1235" num="1235">NMP N-metilpirrolidona</p>
<p id="p1236" num="1236">Pd(dppf)Cl<sub>2 </sub>[1, 1 Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l I)</p>
<p id="p1237" num="1237"></p>
<p id="p1238" num="1238">Instrumentación</p>
<p id="p1239" num="1239">La recolección de datos de espectrometría de masas tuvo lugar con un Shimadzu LCMS-2020, un Agilent 1260LC-6120/6125MSD, un Shimadzu LCMS-2010EV o un Waters Acquity UPLC, ya sea con un detector QDa o un detector SQ 2. Las muestras se inyectaron en su fase líquida en una fase inversa C-18. Los compuestos se eluyeron de la columna usando un gradiente de acetonitrilo y se alimentaron a un analizador de masa. El análisis de datos inicial tuvo lugar con un Agilent ChemStation, Shimadzu LabSolutions o Waters MassLinx. Los datos de RMN se recolectaron con un instrumento Bruker AVANCE III HD 400MHz, un Bruker Ascend 500MHz o un Varían 400MHz y los datos en bruto se analizaron con TopSpin o con Mestrelab Mnova.</p>
<p id="p1240" num="1240"></p>
<p id="p1241" num="1241">Síntesis de los intermedios</p>
<p id="p1242" num="1242"></p>
<p id="p1243" num="1243">Intermedio 1. Síntesis de 3-(5-bromo-1-etil-2-[2-[(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]indol-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol</p>
<p id="p1244" num="1244"></p>
<p id="p1245" num="1245"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000271_0001" he="103" wi="2004" file="imgf000271_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="272"/>-->
 <p id="p1246" num="1246"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000272_0001" he="325" wi="2004" file="imgf000272_0001.tif"/></p> <p id="p1247" num="1247">,</p>
<p id="p1248" num="1248">Intermedio 1</p>
<p id="p1249" num="1249"></p>
<p id="p1250" num="1250">Etapa 1. A una mezcla de cloruro de 3— ((ter— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropanoílo (65 g, 137 mmol, crudo) en DCM (120 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió SnCI4 1 M en DCM (137 mL, 137 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego una solución de 5-bromo-1 H-indol (26,8 g, 137 mmol) en DCM (40 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min, luego se diluyó con EtOAc (300 mL), se lavó con salmuera (100 mL x 4), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-3-((fer— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropan— 1— ona (55 g, 75% de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C29H32BrNC&gt;2SiNa 556,1 ; experimental 556,3.</p>
<p id="p1251" num="1251">Etapa 2. A una mezcla de 1 —(5— bromo— 1 H— indol— 3— il)— 3— ((ter— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropan-1-ona (50 g, 93,6 mmol) en THF (100 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió LiBH4 (6,1 g, 281 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 20 h, luego MeOH (10 mL) y EtOAc (100 mL) se añadieron y la mezcla se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (50 mL), se enfrió hasta 10 °C y se añadieron diludina (9,5 g, 37,4 mmol) y TsOH.H2O (890 mg, 4,7 mmol). La mezcla se agitó a 10 °C durante 2 h, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1-(5-bromo— 1 H— indol— 3— il)— 3— ((ter— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropan— 1 — ona (41 g, 84% de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C29H34BrNOSi 519,2; experimental 520,1 ; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (s, 1 H), 7,75 - 7,68 (m, 5H), 7,46 - 7,35 (m, 6H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 6,87 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 3,40 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,14 (s, 9H), 0,89 (s, 6H).</p>
<p id="p1252" num="1252">Etapa 3. A una mezcla de 1 —(5— bromo— 1 H— indol— 3— il)— 3— ((ter— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropan-1-ona (1,5 g, 2,9 mmol) e I2 (731 mg, 2,9 mmol) en THF (15 mL) a ta se añadió AgOTPh (888 mg, 3,5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, luego se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con Na2S2Ü3 saturado (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de 
<!-- EPO <DP n="273"/>-->sílice para dar 5— bromo— 3— (3— ((ter— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropil)— 2— yodo— 1 H-indol (900 mg, 72% de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,64 - 7,62 (m, 4H), 7,46 - 7,43 (m, 6H), 7,24 - 7,22 (d, 1 H), 7,14 - 7,12 (dd, J= 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 3,48 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,08 (s, 9H), 0,88 (s, 6H).</p>
<p id="p1253" num="1253">Etapa 4. A una mezcla agitada de HCOOH (66,3 g, 1,44 mol) en TEA (728 g, 7,2 mol) a 0 °C bajo una atmósfera de Ar se añadió (4S,5S)-2-cloro-2-metil-1-(4-metilbencenesulfonil)-4,5-difenil-1,3-diaza-2-rutenaciclopentanocimeno (3,9 g, 6,0 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 15 min, luego se enfrió hasta ta y 1-(3-bromopiridin-2-il)etanona (120 g, 600 mmol) se añadió en porciones. La mezcla se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 2 h más, luego el disolvente se concentró a presión reducida. Salmuera (2 L) se añadió al residuo, la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 700 mL), se secó sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (1 S)— 1 — (3— bromopiridin— 2— il)etanol (100 g, 74% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>7</sub>Η<sub>8</sub>ΒrΝO 201,1 ; experimental 201,9.</p>
<p id="p1254" num="1254">Etapa 5. A una mezcla agitada de (1 S)-1-(3-bromopiridin-2-il)etanol (100 g, 495 mmol) en DMF (1 L) a 0 °C se añadió NaH, 60% de dispersión en aceite (14,25 g, 594 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Mel (140,5 g, 990 mmol) se añadió gota a gota a 0 °C y la mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y NH4CI saturado (5 L) se añadió. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 L), se secó sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 3-bromo-2-[(1 S)-1-metoxietil]piridina (90 g, 75% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para CsHioBrNO 215,0; experimental 215,9.</p>
<p id="p1255" num="1255">Etapa 6. A una mezcla agitada de 3-bromo-2-[(1 S)-1-metoxietil]piridina (90 g, 417 mmol) y Pd(dppf)Cl<sub>2 </sub>(30,5 g, 41,7 mmol) en tolueno (900 mL) a ta bajo una atmósfera de Ar se añadió bis(pinacolato)diboro (127 g, 500 mmol) y KOAc (81,8 g, 833 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 3 h. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de Al<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>para dar 2-[(1 S)-1 -metoxietil]-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (100 g, 63% de rendimiento) en forma de un semisólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>14</sub>H<sub>22</sub>BNO<sub>3</sub>263,2; experimental 264,1. Etapa 7. A una mezcla agitada de 5— bromo— 3— [3— [(íer— butildifenilsilil)oxi]— 2,2— dimetilpropil]— 2— yodo-1 H-indol (140 g, 217 mmol) y 2-[(1 S)-1-metoxietil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (100 g, 380 mmol) en 1,4-dioxano (1,4 L) a ta bajo una atmósfera de Ar se añadió K<sub>2</sub>CO<sub>3 </sub>(74,8 g, 541 mmol), Pd(dppf)Cl<sub>2 </sub>(15,9 g, 21,7 mmol) y H<sub>2</sub>O (280 mL) en porciones. La mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 4 h, luego se enfrió, H<sub>2</sub>O (5 L) se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 L), se secaron sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 5— bromo— 3— [3— [(ter— butildifenilsilil)oxi]— 2,2— dimetilpropil]— 2— [2— [(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]-1 H-indol (71 g, 45% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado 
<!-- EPO <DP n="274"/>-->para C37H43BrN202Si 654,2; experimental 655,1.</p>
<p id="p1256" num="1256">Etapa 8. A una mezcla agitada de 5— bromo— 3— [3— [(íer— butildifenilsilil)oxi]— 2,2— dimetilpropil]— 2— [2-[(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]-1 H-indol (71 g, 108 mmol) en DMF (0,8 L) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió Cs2CC&gt;3 (70,6 g, 217 mmol) y Etl (33,8 g, 217 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 16 h, luego se añadió H2O (4 L) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 5-bromo-3-[3-[(terbutildifenilsilil)oxi]— 2,2— dimetilpropil]— 1 — etil— 2— [2— [(1 S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)indol (66 g, 80% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C39H47BrN202Si 682,3; experimental 683,3.</p>
<p id="p1257" num="1257">Etapa 9. A una mezcla agitada de TBAF (172,6 g, 660 mmol) en THF (660 mL) a ta bajo una atmósfera de N2 se añadió 5— bromo— 3— [3— [(íer—butildifenilsilil)oxi]— 2,2— dimetilpropil]— 1 —etil— 2— [2-[(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]indol (66 g, 97 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 16 h, se enfrió, se diluyó con H2O (5 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 3— (5— bromo— 1 —etil— 2— [2— [(1 S)— 1 — metoxietil]piridin— 3— il]indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropan-1-ol (30 g, 62% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C23H29BrN202444,1 ; experimental 445,1.</p>
<p id="p1258" num="1258"></p>
<p id="p1259" num="1259">Intermedio 1. Síntesis alternativa a través de la vía de indol de Fisher.</p>
<p id="p1260" num="1260"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1261" num="1261"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000274_0001" he="115" wi="1928" file="imgf000274_0001.tif"/></p> <p id="p1262" num="1262"></p>
<p id="p1263" num="1263">dioxano</p>
<p id="p1264" num="1264"></p>
<p id="p1265" num="1265"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000274_0002" he="129" wi="1857" file="imgf000274_0002.tif"/></p> <p id="p1266" num="1266"></p>
<p id="p1267" num="1267">Intermedio 1</p>
<p id="p1268" num="1268"></p>
<p id="p1269" num="1269">Etapa 1. A una mezcla de i-PrMgCI (2M en in THF, 0,5 L) a -10 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió n-BuLi, 2,5 M en hexano (333 mL, 833 mmol) gota a gota durante 15 min. La mezcla se agitó durante 30 min a -10 °C, luego 3-bromo-2-[(1 S)-1-metoxietil]piridina (180 g, 833 mmol) en THF (0,5 L) se añadió gota a gota durante 30 min a -10 °C. La mezcla resultante se calentó 
<!-- EPO <DP n="275"/>-->hasta -5 °C y se agitó durante 1 h, luego 3,3-dimetiloxane-2,6-diona (1 18 g, 833 mmol) en THF (1,2 L) se añadió gota a gota durante 30 min a -5 °C. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1,5 h, luego se neutralizó con la adición de HCl 4 M preenfriado en 1,4-dioxano (0,6 L) a 0 °C para ajustar un pH ~5. La mezcla se diluyó con agua helada (3 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 2,5 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar ácido 5— [2— [(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]-2,2-dimetil-5-oxopentanoico (87 g, 34% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C15H21NO4279,2; experimental 280,1.</p>
<p id="p1270" num="1270">Etapa 2. A una mezcla de ácido 5— [2— [( 1 S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il]— 2,2— dimetil— 5— oxopentanoico (78 g, 279 mmol) en EtOH (0,78 L) a ta bajo una atmósfera de N2 se añadió sal HCl de (4-bromofenil)hidrazina (68,7 g, 307 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 2 h, se enfrió hasta ta, luego HCl 4 M en 1,4-dioxano (69,8 mL, 279 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 3 h más, luego se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en TFA (0,78 L). La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 1,5, se concentró a presión reducida y el residuo se ajustó a pH ~5 con NaHCO3 saturado, luego se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar ácido 3-(5-bromo-2-[2-[(1 S)— 1 —metoxietil)piridin— 3— il]—1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropanoico y (S)-3-(5-bromo-2-(2— (1— metoxietil)piridin— 3— il)—1 H— indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropanoato de etilo (78 g, crudo). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C21H23BrN2O3 430,1 y C23H27BrN2O3 458,1 ; experimental 431,1 y 459,1.</p>
<p id="p1271" num="1271">Etapa 3. A una mezcla de ácido 3-(5-bromo-2-[2-[(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]-1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropanoico y ( S)— 3— (5— brom o— 2— (2— ( 1 — m etoxi eti I )p i rid i n— 3— i I )— 1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (198 g, 459 mmol) en DMF (1,8 L) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió Cs2CO3 (449 g, 1,38 mol) en porciones. Etilo (215 g, 1,38 mmol) en DMF (200 mL) luego se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 4 h, luego se diluyó con salmuera (5 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 2,5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,5 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 3— (5— bromo— 1 — etil— 2— [2— [(1 S)— 1 — metoxietil]piridin— 3— il]indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropanoato de etilo (160 g, 57% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C25H3iBrN2O3486,2; experimental 487,2.</p>
<p id="p1272" num="1272">Etapa 4. A una mezcla de 3— (5— bromo— 1 —etil— 2— [2— [(1 S)— 1 —metoxietil)piridin— 3— il]indol— 3— il)— 2,2-dimetilpropanoato de etilo (160 g, 328 mmol) en THF (1,6 L) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió LiBH4 (28,6 g, 1,3 mol). La mezcla se calentó hasta 60 °C durante 16 h, se enfrió y se neutralizó con NH4CI acuoso preenfriado (0 °C) (5 L). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por 
<!-- EPO <DP n="276"/>-->cromatografía en columna de gel de sílice para dar dos atropisómeros de 3-(5-bromo-1-etil-2-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol (como atropisómeros simples) (60 g, 38% de rendimiento) y (40 g, 26% de rendimiento) como sólidos. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>BrN<sub>2</sub>0<sub>2</sub>444,1 ; experimental 445,2.</p>
<p id="p1273" num="1273"></p>
<p id="p1274" num="1274">Intermedio 2 e Intermedio 4. Síntesis de (S)-1-((S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-((triisopropilsilil)oxi)fenil)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato</p>
<p id="p1275" num="1275"></p>
<p id="p1276" num="1276"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000276_0001" he="345" wi="1281" file="imgf000276_0001.tif"/></p> <p id="p1277" num="1277"></p>
<p id="p1278" num="1278">Intermedio 2</p>
<p id="p1279" num="1279"></p>
<p id="p1280" num="1280">Etapa 1. A una mezcla de 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(3-hidroxifenil)propanoato de (S)-metilo (10,0 g, 33,9 mmol) en DCM (100 mL) se añadió imidazol (4,6 g, 67,8 mmol) y TIPSCI (7,8 g, 40,7 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche luego se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con H<sub>2</sub>O (150 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(3-(triisopropilsililoxi)fenil)-propanoato de (S)-metilo (15,0 g, 98% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C24H41NO5SiNa 474,3; experimental 474,2.</p>
<p id="p1281" num="1281">Etapa 2. Una mezcla de 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(3-(triisopropilsililoxi)fenil)-propanoato de (S)-metilo (7,5 g, 16,6 mmol), PinB<sub>2 </sub>(6,3 g, 24,9 mmol), [lr(OMe)(COD)]<sub>2 </sub>(1,1 g, 1,7 mmol) y 4-ter-butil-2-(4-ter-butil-2-piridil)piridina (1,3 g, 5,0 mmol) se purgó con Ar (x3), luego THF (75 mL) se añadió y la mezcla placed bajo una atmósfera de Ar y se selló. La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(3-(4, 4,5,5-tetrametil— 1,3,2— dioxaborolan— 2— il)— 5— (triisopropilsililoxi)fenil)— propanoato de (S)-metilo (7,5 g, 78% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C<sub>3</sub>0H<sub>52</sub>BNO<sub>7</sub>SiNa 600,4; experimental 600,4; <sup>1</sup>H RMN (300 MHz, CD<sub>3</sub>OD) δ 7,18 (s, 1 H), 7,11 (s, 
<!-- EPO <DP n="277"/>-->1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 1 ,41 - 1 ,20 (m, 26H), 1 ,20 - 1 ,01 (m, 22H), 0,98 - 0,79 (m, 4H).</p>
<p id="p1282" num="1282">Etapa 3. A una mezcla de (S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan— 2— il)— 5— ((triisopropilsilil)oxi)fenil)propanoato de triisopropilsililo (4,95 g, 6,9 mmol) en MeOH (53 mL ) a 0 °C se añadió LiOH (840 mg, 34,4 mmol) en H20 (35 mL ). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se acidificó a pH ~5 con HC1 1 M y se extrajo con EtOAc (250 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido (S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-d i oxabo ro I an-2-i I )-5-((triisopropilsilil)oxi)fenil)propanoico (3,7 g, 95% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LCMS (ESI): m/z [M+NH4] calculado para C29H50BNO7SÍNH4581 ,4; experimental 581 ,4.</p>
<p id="p1283" num="1283">Etapa 4. A una mezcla de (S)-hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (6,48 g, 45,0 mmol) en DCM (200 mL) a 0 °C se añadió NMM (41 ,0 g, 405 mmol), ácido (S)-2-((terbutoxicarbonil)amino)-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-d i oxabo ro I an-2-i I )-5-((triisopropilsilil)oxi)fenil)propanoico (24 g, 42,6 mmol) en DCM (50 mL), luego HOBt (1 ,21 g, 9,0 mmol) y sal HCI de EDCI (12,9 g, 67,6 mmol). La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 16 h, luego se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con H20 (3 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar ( S)- 1 -( ( S)-2-( ( terbutoxicarbonil)amino)-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-d i oxabo ro I an-2-i I )-5-((triisopropilsilil)oxi)fenil)propanoil)hexahidropiridazin— 3— carboxilato de metilo (22 g, 71% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C35H60BN3O8Si 689,4; experimental 690,5.</p>
<p id="p1284" num="1284"></p>
<p id="p1285" num="1285">Intermedio 3. Síntesis de 3-metil-2-((S)-N-metilpirrolidin-3-carboxamido)butanoato de (S)-ter-butilo</p>
<p id="p1286" num="1286"></p>
<p id="p1287" num="1287"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000277_0001" he="116" wi="1737" file="imgf000277_0001.tif"/></p> <p id="p1288" num="1288"></p>
<p id="p1289" num="1289"></p>
<p id="p1290" num="1290">Etapa 1. A una mezcla de ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (2,2 g, 10,2 mmol) en DMF (10 mL) a ta se añadió HATU (7,8 g, 20,4 mmol) y DIPEA (5 mL). T ras agitar a ta durante 10 min, se añadió de ter-butilo metil-L-valinato (3,8g, 20,4 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, luego se diluyó con DCM (40 mL) y H2O (30 mL). Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O (3 χ 30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar <!-- EPO <DP n="278"/>-->3-(((S)-1-(ter-butoxi)3— metil— 1 — oxobutan— 2— il)(metil)carbamoil)pirrolidin— 1 — carboxilato de (S)-ter-butilo (3,2 g, 82% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C<sub>20</sub>H<sub>36</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub>Na 407,3; experimental 407,2.</p>
<p id="p1291" num="1291">Etapa 2. Una mezcla de 3-(((S)-1-(ter-butoxi)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)carbamoil)pirrolidin— 1 —carboxilato de (S)-ter-butilo (3,2 g, 8,4 mmol) en DCM (13 mL) y TFA (1,05 g, 9,2 mmol) se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 3-metil-2-((S)-N-metilpirrolidin-3-carboxamido)butanoato de (S)-ter-butilo (2,0 g, 84% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>15</sub>H<sub>28</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>284,2; experimental 285,2.</p>
<p id="p1292" num="1292"></p>
<p id="p1293" num="1293">Intermedio 5. Síntesis de ((6<sup>3</sup>S,4S)— 11— etil— 12— (2— ((S)— 1— metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil-5,7-dioxo-25-((tnisopropilsilil)oxi)-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazin-2(1,3)-bencencicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo.</p>
<p id="p1294" num="1294"></p>
<p id="p1295" num="1295"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000278_0001" he="394" wi="1821" file="imgf000278_0001.tif"/></p> <p id="p1296" num="1296"></p>
<p id="p1297" num="1297"></p>
<p id="p1298" num="1298">Etapa 1. A una mezcla agitada de 3-(5-bromo-1-etil-2-[2-[(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]indol-3— il)— 2,2— dimetilpropan— 1 — ol (30 g, 67 mmol) y (3S)-1-[(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3— (4,4,5,5— tetrametil— 1,3,2— dioxaborolan— 2— il)— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]— 1,2-diazinan-3-carboxilato de metilo (55,8 g, 80,8 mmol) en 1,4-dioxano (750 mL) a ta bajo una atmósfera de Ar se añadió Na<sub>2</sub>CO<sub>3 </sub>(17,9 g, 168,4 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (4,39 g, 6,7 mmol) y H<sub>2</sub>O (150,00 mL) en porciones. La mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 3 h, se enfrió, se diluyó con H<sub>2</sub>O (2 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 500 mL), se secaron sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (3S)-1-[(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)— 2— [2— [(1 S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)indol— 5— il]— 5— 
<!-- EPO <DP n="279"/>--></p> <p id="p1299" num="1299">[(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]— 1,2— diazinan— 3— carboxilato de metilo (50 g, 72% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C52H77N5O8SÍ 927,6; experimental 928,8.</p>
<p id="p1300" num="1300">Etapa 2. A una mezcla agitada de (3S)-1-[(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[1-etil-3-(3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 2— [2— [(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]indol-5-il]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]-1,2-diazinan-3-carboxilato de metilo (50 g, 54 mmol) en DCE (500 mL) a ta se añadió hidróxido de trimetilestaño (48,7 g, 269 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta 65 °C y se agitó durante 16 h, luego se filtró y la torta filtrante se lavó con DCM (3 x 150 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido (3S)-1-[(2S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-3-[3-[1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-[2-[(1 S)-1-metoxietil]piridin— 3— il]indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]— 1,2-diazinan-3-carboxílico (70 g, crudo), que se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C51H75N5O8S1 913,5; experimental 914,6.</p>
<p id="p1301" num="1301">Etapa 3. A una mezcla agitada de (3S)-1-[(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[1-etil-3-(3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 2— [2— [(1 S)— 1 — metoxietil]piridin— 3— il]indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]— 1,2— diazinan— 3— carboxílico (70 g) en DCM (5 L) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió DIPEA (297 g, 2,3 mol), HOBT (51,7 g, 383 mmol) y EDCI (411 g, 2,1 mol) en porciones. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 16 h, luego se diluyó con DCM (1 L), se lavó con salmuera (3 x 1 L), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar ((6<sup>3</sup>S,4S)— 1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 5,7— dioxo— 2<sup>5</sup>— ((triisopropilsilil)oxi)— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazin— 2(1,3)-bencencicloundecafan-4-il)carbamato de ter— butilo (36 g, 42% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C51H73N5O7SÍ 895,5; experimental 896,5.</p>
<p id="p1302" num="1302"></p>
<p id="p1303" num="1303">Intermedio 6. Síntesis de N-[(8S,14S)-21-yodo-18,18-dimetil-9,15-dioxo-4-[(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1 (26), 2, 4, 6(29), 20, 23(27), 24-heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo.</p>
<p id="p1304" num="1304"></p>
<p id="p1305" num="1305"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000279_0001" he="95" wi="1100" file="imgf000279_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="280"/>-->
 <p id="p1306" num="1306"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000280_0001" he="259" wi="1952" file="imgf000280_0001.tif"/></p> <p id="p1307" num="1307"></p>
<p id="p1308" num="1308">Intermedio 6</p>
<p id="p1309" num="1309"></p>
<p id="p1310" num="1310">Etapa 1. Esta reacción se llevó a cabo en 5 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. A recipientes de base redonda de 2 litros cada uno se añadieron 5-bromo-3-[3-[(terbutildifenilsilil)oxi]— 2,2— dimetilpropil]— 1 H-indol (100 g, 192 mmol) y TBAF (301,4 g, 1,15 mol) en THF (1,15 L) a ta. La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 16 h, luego la mezcla se concentró a presión reducida. Los residuos combinados se diluyeron con H<sub>2</sub>O (5 L) y se extrajeron con EtOAc (3 x 2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,5 L), se secaron sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 3-(5-bromo-1 <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000280_0002" he="12" wi="16" file="imgf000280_0002.tif"/> indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropan— 1 — ol (310 g, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para Ci<sub>3</sub>Hi<sub>6</sub>BrNO 281,0 y 283,0; experimental 282,1 y 284,1.</p>
<p id="p1311" num="1311">Etapa 2. Esta reacción se llevó a cabo en 2 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. A una mezcla agitada de 3-(5-bromo-1 indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropan— 1 — ol (135 g, 478 mmol) y TEA (145,2 g, 1,44 mol) en DCM (1,3 L) a 0 °C bajo una atmósfera de N<sub>2</sub>se añadió Ac<sub>2</sub>0 (73,3 g, 718 mmol) y DMAP (4,68 g, 38,3 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0 °C, luego se lavó con H<sub>2</sub>O (3 x 2 L). Las capas orgánicas de cada experimento se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 1 L), se secaron sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar acetato de 3— (5— bromo— 1 H— indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropili (304 g, 88% de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 — 11,11 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 0,90 (s, 6H).</p>
<p id="p1312" num="1312">Etapa 3. Esta reacción se llevó a cabo en 4 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. En recipientes de base redonda de 2 L se añadieron (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-(4,4,5,5— tetrametil— 1,3,2— dioxaborolan— 2— il)— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoato de metilo (125 g, 216 mmol), 1,4-dioxano (1 L), H<sub>2</sub>O (200 mL), acetato de 3-(5-bromo-1 H— indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropilo (73,7 g, 227 mmol), K<sub>2</sub>CO<sub>3 </sub>(59,8 g, 433 mmol) y Pd(DtBPF)Cl<sub>2 </sub>(7,05 g, 10,8 mmol) a ta bajo una atmósfera de Ar. La mezcla resultante se calentó hasta 65 °C y se agitó durante 2 h, luego se diluyó con H<sub>2</sub>O (10 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 2 L), se secaron sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtraron. 
<!-- EPO <DP n="281"/>--></p> <p id="p1313" num="1313">El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar (2S)-3-(3-[3-[3-(acetiloxi)-2,2-dimetilpropil]-1 H-indol-5-il]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo (500 g, 74% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C39H58N207SiNa 717,4; experimental 717,3.</p>
<p id="p1314" num="1314">Etapa 4. Esta reacción se llevó a cabo en 3 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. A una mezcla agitada de (2S)— 3— (3— [3— [3— (acetiloxi)— 2,2— dimetilpropil]— 1 <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000281_0001" he="12" wi="16" file="imgf000281_0001.tif"/> indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo (150 g, 216 mmol) y NaHCO3 (21,76 g, 259 mmol) en THF (1,5 L) se añadió AgOTPh (66,5 g, 259 mmol) en THF gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. I2 (49,3 g, 194 mmol) en THF se añadió gota a gota durante 1 h a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 10 min más a 0 °C. Los experimentos combinados se diluyeron con Na2S2O3 acuoso (5 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,5 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar (2S)-3-(3-[3-[3-(acetiloxi)-2,2-dimetilpropil]-2-yodo-1 H-indol-5-il]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo (420 g, 71% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C39H57lN2O7SiNa, 843,3; experimental 842,9.</p>
<p id="p1315" num="1315">Etapa 5. Esta reacción se llevó a cabo en 3 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. A un recipiente de base redonda de 2 L se añadieron (2S)-3-(3-[3-[3-(acetiloxi)-2,2-dimetilpropil]— 2— yodo— 1 H— indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil)— 2— [(ter— butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo (140 g, 171 mmol), MeOH (1,4 L) y K3PO4 (108,6 g, 512 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h, luego los experimentos combinados se diluyeron con H2O (9 L) y se extrajeron con EtOAc (3 x 3 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 2 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[3-(3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 2— yodo— 1 H— indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoato de metilo (438g, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C37H55lN206SiNa 801,3; experimental 801,6.</p>
<p id="p1316" num="1316">Etapa 6. Esta reacción se llevó a cabo en 3 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. A una mezcla agitada de (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)— 2— yodo— 1 H— indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoato de metilo (146 g, 188 mmol) en THF (1,46 L) se añadió LiOH (22,45 g, 937 mmol) en H2O (937 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante 1,5 h [note: LCMS mostró 15% de-TIPS producto]. La mezcla se acidificó a pH 5 con HCl 1 M (1 M) y los experimentos combinados se extrajeron con EtOAc (3 x 3 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 2 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)— 2— yodo— 1 H— indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoico (402 g, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+Na] calculado para C36H53lN206SiNa 787,3; experimental 
<!-- EPO <DP n="282"/>-->Etapa 7. A una mezcla agitada de (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)— 2— yodo— 1 H-indol-5-il]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoico (340 g, 445 mmol) y (3S)-1 ,2-diazinan-3-carboxilato de metilo (96,1 g, 667 mmol) en DCM (3,5 L) se añadió NMM (225 g, 2,2 mol), EDCI (170 g, 889 mmol), HOBT (12,0 g, 88,9 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 16 h, luego se lavó con H2O (3 x 2,5 L), salmuera (2 x 1 L), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar (3S)-1-[(2S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-3-[3-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-yodo-1 H-indol-5-il]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]— 1,2— diazinan— 3— carboxilato de metilo (310 g, 62% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C42H63IN4O7SÍ 890,4; experimental 890,8.</p>
<p id="p1317" num="1317">Etapa 8. Esta reacción se llevó a cabo en 3 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. A una mezcla agitada de (3S)-1-[(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)— 2— yodo— 1 <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000282_0001" he="12" wi="16" file="imgf000282_0001.tif"/> indol— 5— il]— 5— [(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]— 1,2— diazinan— 3— carboxilato de metilo (85,0 g, 95,4 mmol) en THF (850 mL) se añadió LiOH (6,85 g, 286 mmol) en H2O (410 mL) gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h [note: LCMS mostró 15% de-TIPS producto], luego se acidificó a pH 5 con 1 M HCl y los experimentos combinados se extrajeron con EtOAc (3 x 2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,5 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido (3S)-1-[(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3— [3— (3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 2— yodo— 1 H-indol-5-il]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]— 1,2— diazinan— 3— carboxílico (240 g, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C41H61IN4O7S1 876,3; experimental 877,6.</p>
<p id="p1318" num="1318">Etapa 9. Esta reacción se llevó a cabo en 2 lotes en paralelo en la escala ilustrada más abajo. A una mezcla agitada de ácido (3S)-1-[(2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-[3-[3-(3-hidroxi-2,2— dimetilpropil)— 2— yodo— 1 H-indol-5-il]-5-[(triisopropilsilil)oxi]fenil]propanoil]-1,2-diazinan-3-carboxílico (120 g, 137 mmol) en DCM (6 L) se añadió DIPEA (265 g, 2,05 mol), EDCI (394 g, 2,05 mol), HOBT (37 g, 274 mmol) en porciones a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante la noche, luego los experimentos combinados se lavaron con H2O (3 X 6 L), salmuera (2 x 6 L), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar N-[(8S,14S)-21-yodo-18,18-dimetil-9,15-dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo (140 g, 50% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C41H59IN4O6S1 858,9; experimental 858,3.</p>
<p id="p1319" num="1319"></p>
<p id="p1320" num="1320">Intermedio 7. Síntesis de (6<sup>3</sup>S,4<sup>s</sup>)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-2<sup>5</sup>-hidroxi-1<sup>2</sup>-(4-(metoximetil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-1 (5,3)— indol— <!-- EPO <DP n="283"/>-->6(1,3)-piridazin2(1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona</p>
<p id="p1321" num="1321"></p>
<p id="p1322" num="1322"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000283_0001" he="358" wi="1946" file="imgf000283_0001.tif"/></p> <p id="p1323" num="1323"></p>
<p id="p1324" num="1324"></p>
<p id="p1325" num="1325">Etapa 1. A una mezcla de 3-bromo^l-(metoximetil)piridina (1,00 g, 5,0 mmol), 4, 4, 5, 5-tetrametil-2-(tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (1,51 g, 5,9 mmol) y KOAc (1,21 g, 12,3 mmol) en tolueno (10 mL) a ta bajo una atmósfera de Ar se añadió Pd(dppf)Cl2 (362 mg, 0,5 mmol). La mezcla se calentó hasta 110 °C y se agitó durante la noche, luego se concentró a presión reducida para dar 4-(metoximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, que se usó directamente en la siguiente etapa directamente sin ulterior purificación. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C13H20BNO3249,2; experimental 250,3. Etapa 2. A una mezcla de 4-(metoximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (290 mg, 1,16 mmol), K3PO4 (371 mg, 1,75 mmol) y N-[(8S,14S)-21-yodo-18,18- dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo (500 mg, 0,58 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y H2O (1 mL) a ta bajo una atmósfera de Ar se añadió Pd(dppf)CÍ2 (43 mg, 0,06 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 2 h, luego se añadió H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[(8S,14S)-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo (370 mg, 74% de rendimiento) en forma de una espuma. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C48H67N5O7SÍ 853,6; experimental 854,6.</p>
<p id="p1326" num="1326">Etapa 3. Una mezcla de N— [(8S, 14S)— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18,18— dimetil— 9, 15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— <!-- EPO <DP n="284"/>-->16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo (350 mg, 0,41 mmol), CS<sub>2</sub>CO<sub>3 </sub>(267 mg, 0,82 mmol) y Etl (128 mg, 0,82 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a 35 °C durante la noche. H<sub>2</sub>O se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[(8S,14S)-22-etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9, 15— dioxo — 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16— oxa— 10,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2, 1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il] carbamato de ter-butilo (350 mg, 97% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>50</sub>H<sub>71</sub>N<sub>5</sub>O<sub>7</sub>S1 881,5; experimental 882,6.</p>
<p id="p1327" num="1327">Etapa 4. Una mezcla de N— [(8S, 14S)— 22— etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9.15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il] carbamato de ter-butilo (350 mg, 0,4 mmol) y TBAF 1 M en THF (0,48 mL, 0,480 mmol) en THF (3 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de Ar se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N— [(8S, 14S)— 22— etil — 4— hidroxi— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9.15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2, 1^[2,6], 1^[10, 14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo (230 mg, 80% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>41</sub>H<sub>51</sub>N<sub>5</sub>O<sub>7 </sub>725,4; experimental 726,6.</p>
<p id="p1328" num="1328">Etapa 5. A una mezcla de N— [(8S, 14S)— 22— etil— 4— hidroxi— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18,18— dimetil— 9,15— dioxo— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo (200 mg, 0,28 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de Ar se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 mL, 8 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó durante la noche, luego se concentró a presión reducida para dar (6<sup>3</sup>S,4<sup>s</sup>)-4-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil—</p>
<p id="p1329" num="1329">6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2(1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (200 mg). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>36</sub>H<sub>43</sub>N<sub>5</sub>O<sub>5 </sub>625,3; experimental 626,5.</p>
<p id="p1330" num="1330"></p>
<p id="p1331" num="1331">Intermedio 8. Síntesis de ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo 
<!-- EPO <DP n="285"/>--></p> <p id="p1332" num="1332"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000285_0001" he="432" wi="1965" file="imgf000285_0001.tif"/></p> <p id="p1333" num="1333"></p>
<p id="p1334" num="1334">Etapa 1. A una solución de (2S)-3-(4-bromo-1 ,3— tiazol— 2— il)— 2— [(fer— butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo (110 g, 301,2 mmol) en THF (500 mL) y H2O (200 mL) a temperatura ambiente se añadió LiOH (21,64 g, 903,6 mmol). La solución se agitó durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se ajustó a pH 6 con 1 M HCl y luego se extrajo con DCM (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido (S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((terbutoxicarbonil)amino)propanoico (108 g, crudo). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C11H16BrN2O4S 351,0; experimental 351,0.</p>
<p id="p1335" num="1335">Etapa 2. A una solución de ácido (S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((terbutoxicarbonil)amino)propanoico (70 g, 199,3 mmol) en DCM (500 mL) a 0 °C se añadió sal de ácido bis(trifluoroacético) de (3S)-1,2-diazinan-3-carboxilato (111,28 g, 298,96 mmol), NMM (219,12 mL. 1993,0 mmol), EDCI (76,41 g, 398,6 mmol) y HOBt (5,39 g, 39,89 mmol). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción luego se neutralizó con H2O (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (S)-1-((S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (88,1 g, 93% de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C17H26BrN4O5S 477,1 ; experimental 477,1.</p>
<p id="p1336" num="1336">Etapa 3. A una solución de 3— (5— bromo— 1 — etil— 2— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropan— 1 — ol (60 g, 134,7 mmol) en tolueno (500 mL) a temperatura ambiente se añadió bis(pinacolato)diboro (51,31 g, 202,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9,86 g, 13,4 mmol) y KOAc (26,44 g, 269 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 2 h. La solución de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (S)— 3— (1 — etil— 2— (2— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4,4,5,5— tetrametil— <!-- EPO <DP n="286"/>-->1,3,2-dioxaborolan-2-il)
1 H- indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropan— 1 — ol (60,6 g, 94% de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C29H42BN2O4493,32; experimental 493,3.</p>
<p id="p1337" num="1337">Etapa 4. A una solución de (S)— 3— (1 — etil— 2— (2— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol (30 g, 60,9 mmol) en tolueno (600 mL), dioxano (200 mL) y H2O (200 mL) a temperatura ambiente se añadió (S)-1-((S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (43,62 g, 91,4 mmol), K3PO4 (32,23 g, 152,3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (8,91 g, 12,18 mmol). La solución resultante se calentó hasta 70 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con H2O (200 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (S)-1-((S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2— dimetilpropil)— 2— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-indol-5-il)tiazol-2-il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (39,7 g, 85% de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C40H55N6O7S 763,4; experimental 763,3.</p>
<p id="p1338" num="1338">Etapa 5. A una solución de (S)-1-((S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 2— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-indol-5-il)tiazol-2-il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (39,7 g, 52,0 mmol) en THF (400 mL) y H2O (100 mL) a temperatura ambiente se añadió LiOH●H2O (3,74 g, 156,2 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se acidificó a pH 6 con 1 M HCl y se extrajo con DCM (3 x 1000 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido (S)-1-((S)-2-((terbutoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-indol-5-il)tiazol-2-il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxílico (37,9 g, crudo). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C39H53N6O7S 749,4; experimental 749,4.</p>
<p id="p1339" num="1339">Etapa 6. A una solución de ácido (S)-1-((S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3— (3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 2— (2— ((S)— 1 — m etoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-indol-5-il)tiazol-2-il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxílico (37,9 g, 50,6 mmol ), HOBt (34,19 g, 253,0 mmol) y DIPEA (264,4 mL, 1518 mmol) en DCM (4 L) a 0 °C se añadió EDCI (271,63 g, 1416,9 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se neutralizó con H2O y se lavó con 1 M HCl (4 x 1 L). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo (30 g, 81% de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C39H51N6O6S 731,4; experimental 731,3.</p>
<p id="p1340" num="1340">Etapa 7. A una solución de ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo (6 g, 8,21 mmol) en DCM (60 mL) a 0 °C se añadió TFA (30 mL). La mezcla se agitó durante 1 h y luego se concentró a presión reducida para 
<!-- EPO <DP n="287"/>-->dar (6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (7,0 g, crudo). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>34</sub>H<sub>42</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S 631,3; experimental: 630,3.</p>
<p id="p1341" num="1341"></p>
<p id="p1342" num="1342">Intermedio 9. Síntesis de (S)-3-bromo-5-yodo-2- (1-metoxietil)piridina</p>
<p id="p1343" num="1343"></p>
<p id="p1344" num="1344"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000287_0001" he="104" wi="1343" file="imgf000287_0001.tif"/></p> <p id="p1345" num="1345"></p>
<p id="p1346" num="1346">Intermedio 9</p>
<p id="p1347" num="1347"></p>
<p id="p1348" num="1348">Etapa 1. A una solución agitada de 3-bromo-2-[(1 S)-1-metoxietil]piridina (80,00 g, 370,24 mmol, 1,00 equiv) y bis(pinacolato)diboro (141,03 g, 555,3 mmol, 1,50 equiv) en THF (320 mL) se añadió dtbpi (14,91 g, 55,5 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio (I) (7,46 g, 11,1 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 75 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se disolvió en EtOAc (200 mL) y la mezcla se ajustó a pH 10 con Na<sub>2</sub>CO<sub>3 </sub>(40 g) y NaOH (10 g) (masa 4:1) en agua (600 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (800mL). La fase acuosa se acidificó a pH = 6 con HCl (6 N) para precipitar el sólido deseado para obtener ácido 5-bromo-6-[(1 S)-1-metoxietil)piridin— 3— ilborónico (50g, 52,0% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C8H11BBrNO3 259,0; experimental 260,0.</p>
<p id="p1349" num="1349"></p>
<p id="p1350" num="1350">Etapa 2. A una solución agitada de ácido 5-bromo-6-[(1 S)—1 —metoxietil]piridin— 3— ilborónico (23,00 g, 88,5 mmol) en ACN (230 mL) se añadieron NIS (49,78 g, 221,2 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se disolvió en DCM (2,1 L) y se lavó con Na<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>3 </sub>(3 x 500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)-3-bromo-5-yodo-2-(1-metoxietil)piridina (20 g, 66,0% de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para CsHgBrINO 340,9; experimental 341,7.</p>
<p id="p1351" num="1351"></p>
<p id="p1352" num="1352">Intermedio 10. Síntesis de ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-11-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1(5,3)-indol-6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de terbutilo 
<!-- EPO <DP n="288"/>--></p> <p id="p1353" num="1353"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000288_0001" he="617" wi="2012" file="imgf000288_0001.tif"/></p> <p id="p1354" num="1354"></p>
<p id="p1355" num="1355"></p>
<p id="p1356" num="1356">Etapa 1. A un recipiente de base redonda de 3 bocas de 3 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocó 3-bromo-5-yodo-2-[(1 S)-1-metoxietil]piridina (147 g, 429,8 mmol) bencil piperazin-1-carboxilato (94,69 g, 429,8 mmol), Pd(OAc)2 (4,83 g, 21,4 mmol), BINAP (5,35 g, 8,6 mmol), CS2CO3 (350,14 g, 1074,6 mmol), tolueno (1 L). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C después de completar la reacción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1 :1). La remoción del solvente a presión reducida dio bencil (S)-4-(5-bromo-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato (135 g, 65,1% de rendimiento) en forma de a dark iellow solid. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C20H24BrN3O3 433,1 ; experimental 434,1 .</p>
<p id="p1357" num="1357">Etapa 2. A un recipiente de base redonda de 3 bocas de 3 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocó 4-[5-bromo-6-[(1 S)-1-metoxietil]piridin-3-il]piperazin-1-carboxilato de bencilo (135 g, 310,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (86,82 g, 341,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22,74 g, 31,0 mmol), KOAc (76,26 g, 777,5 mmol), tolueno (1 L). La solución resultante se agitó durante 2 días a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de alúmina neutra con acetato de etilo/hexano (1 :3). La remoción del solvente a presión reducida dio (S)-4-(6-(1-metoxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2— dioxaborolan— 2— il)piridin— 3— il)piperazin— 1 — 
<!-- EPO <DP n="289"/>-->carboxilato de bencilo (167 g, crudo) en forma de un sólido amarillo oscuro. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C26H36BN3O5481,3; experimental 482,1.</p>
<p id="p1358" num="1358">Etapa 3. A un recipiente de base redonda de 3 bocas de 3 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocó (S)-4-(6-(1-metoxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan— 2— il)piridin— 3— il)piperazin— 1 -carboxilato (167 g, 346,9 mmol), 5-bromo-3-[3-[(terbutildifenilsilil)oxi]— 2,2— dimetilpropil]— 2— yodo— 1 H— indol (224,27 g, 346,9 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (25,38 g, 34,6 mmol), dioxano (600 mL), H2O (200 mL), K3PO4 (184,09 g, 867,2 mmol), tolueno (200 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 70 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C después de completar la reacción. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1 :1). La remoción del solvente a presión reducida dio (S)^l-(5-(5-bromo-3-(3-((fer—butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropil)— 1<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000289_0001" he="8" wi="16" file="imgf000289_0001.tif"/> indol— 2— il)— 6— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)piperazin— 1-carboxilato de bencilo (146 g, 48,1% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C49H57BrN4O4Si 872,3; experimental 873,3.</p>
<p id="p1359" num="1359">Etapa 4. A una mezcla agitada de (S)— 4— (5— (5— bromo— 3— (3— ((ter— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropil)— 1 <img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000289_0002" he="12" wi="16" file="imgf000289_0002.tif"/> indol— 2— il)— 6— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)piperazin— 1 —carboxilato de bencilo (146 g, 167,0 mmol) y CS2CO3 (163,28 g, 501,1 mmol) en DMF (1200 mL) se añadió C2H5I (52,11 g, 334,0 mmol) en porciones a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción final se agitó a 25 °C durante 12 h. El producto deseado se podía detectar por LCMS. La mezcla resultante se diluyó con EA (1 L) y se lavó con salmuera (3 x 1,5L). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar (S)— 4— (5— (5— bromo— 3— (3— ((ter-butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropil)— 1 — etil— 1 H-indol-2-il)-6— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)piperazin— 1 —carboxilato de bencilo (143 g, crudo) en forma de un sólido amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa sin ulterior purificación. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C5iH6iBrN4O4Si 900,4; experimental 901,4.</p>
<p id="p1360" num="1360">Etapa 5. A una mezcla agitada de (S)— 4— (5— (5— bromo— 3— (3— ((ter— butildifenilsilil)oxi)— 2,2— dimetilpropil)— 1 — etil— 1<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000289_0003" he="12" wi="24" file="imgf000289_0003.tif"/> indol— 2— il)— 6— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)piperazin— 1 —carboxilato de bencilo (143 g, 158,5 mmol) en DMF (1250 mL) se añadió CsF (72,24 g, 475,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 días bajo una atmósfera de N2. El producto deseado se podía detectar por LCMS. La mezcla resultante se diluyó con EA (1 L) y se lavó con salmuera (3 x 1 L). A continuación, la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EA (1/3) para obtener dos atropisómeros de (S)-4-(5-(5-bromo-1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1 H-indol— 2— il)— 6— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)piperazin— 1 —carboxilato de bencilo A (38 g, 36% de rendimiento, RT = 1,677 min en 3 min LCMS(0,1% FA)) y B (34 g, 34% de rendimiento, RT = 1,578 min en 3 min LCMS(0,1% FA)) en forma de sólido amarillo. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C35H43BrN4C&gt;4663,2; experimental 662,2.</p>
<p id="p1361" num="1361">Etapa 6. En un recipiente de base redonda de 3 bocas de 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-4-(5-(5-bromo-1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)— 1 indol— 2— il)— 6— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)piperazin— 1 —carboxilato de bencilo A 
<!-- EPO <DP n="290"/>-->(14 g, 21,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,89 g, 23,21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,54 g, 2,1 mmol), KOAc (5,18 g, 52,7 mmol), tolueno (150 mL). La solución resultante se agitó durante 5 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EA (1/3) para dar (S)— 4— (5— (1 — etil— 3— (3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 5— (4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-2-il)-6-(1-metoxietil)piñdin-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo (12 g, 76,0% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C41H55BN4O6710,4; experimental 711,3.</p>
<p id="p1362" num="1362">Etapa 7. En un recipiente de base redonda de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocó (S)-4-(5-( 1— etil— 3— ( 3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 5— (4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 indol— 2— il)— 6— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)piperazin— 1 — carboxilato de bencilo (10,8 g, 15,2 mmol), (3S)-1-[(2S)-3-(4-bromo-1 , 3— t i az o I —2— i I ) — 2— [ ( f er— butoxicarbonil)amino]propanoil]-1,2-diazinan-3-carboxilato de metilo (7,98 g, 16,7 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0,99 g, 1,52 mmol), K3PO4 (8,06 g, 37,9 mmol), tolueno (60 mL), dioxano (20 mL), H2O (20 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (10:1). La remoción del solvente para dar (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin— 1 — il)— 2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 —etil— 3— (3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 1 H— indol— 5— il)tiazol— 2— il)— 2— (( ter— butoxicarbonil)amino)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (8 g, 50,9% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C52H68N8O9S 980,5; experimental 980,9.</p>
<p id="p1363" num="1363">Etapa 8. A una mezcla agitada de (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)— 2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 —etil— 3— (3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 1 H-indol-5-il)tiazol-2-il)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (12 g, 12,23 mmol) en THF (100 mL)/H2O (100 mL) se añadió LiOH (2,45 g, 61,1 mmol) bajo una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. El producto deseado se podía detectar por LCMS. THF se concentró a presión reducida. El pH de la fase acuosa se acidificó a 5 con HCL (1 N) a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar ácido (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin— 1 — il)— 2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 —etil— 3— (3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 1 H-indol-5-il)tiazol-2-il)-2-((terbutoxicarbonil)amino)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxílico (10 g, 84,5% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C51H66N8O9S 966,5; experimental 967,0.</p>
<p id="p1364" num="1364">Etapa 9. En un recipiente de base redonda de 3 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)-2-((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 —etil— 3— (3— hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 1 H-indol-5-il)tiazol-2-il)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxílico (18 g, 18,61 mmol), 
<!-- EPO <DP n="291"/>-->ACN (1,8 L), DIEA (96,21 g, 744,4 mmol), EDCI (107,03 g, 558,3 mmol), HOBT (25,15 g, 186,1 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida después de completar la reacción. La solución resultante se diluyó con DCM (1 L). La mezcla resultante se lavó con HCl (3 x 1 L, 1N acuoso). La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 1 L). A continuación, la capa orgánica se concentró, el residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1 :1 ). La remoción del solvente a presión reducida dio 4-(5-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4-((ter-butoxicarbonil)amino)-1<sup>1</sup>-etil-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-1<sup>2</sup>-il)-6-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo (10,4 g, 54,8% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C51H64N8O8S 948,5; experimental 949,3.</p>
<p id="p1365" num="1365">Etapa 10. En un recipiente de base redonda de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-(5-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4-((ter-butoxicarbonil)amino)-1<sup>1</sup>-etil-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-1<sup>2</sup>-il)-6-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo (10,40 g, 10,9 mmol), Pd(OH)2/C (5 g, 46,9 mmol), MeOH (100 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 25 °C bajo 2 atm de atmósfera de H2. Los sólidos se filtraron y la torta filtrante se lavó con MeOH (3 x 100 mL). A continuación, la fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1 1— etil— 1<sup>2</sup>— (2— ((S)— 1 — metoxietil)— 5— (piperazin— 1 — il)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo (8,5 g, 90,4% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C43H58N8O6S 814,4; experimental 815,3.</p>
<p id="p1366" num="1366">Etapa 11. En un recipiente de base redonda de 1000 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1 7— etil— 1<sup>2</sup>— (2— ((S)— 1 —metoxietil)— 5— (piperazin— 1 — il)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo (8,5 g, 10,4 mmol), MeOH (100 mL), AcOH (1,88 g, 31,2 mmol) y se agitó durante 15 mins. A continuación, HCHO (1,88 g, 23,15 mmol, solución acuosa al 37%) y NaBH3CN (788 mg, 12,5 mmol) se añadió a 25 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 25 °C. La mezcla resultante se neutralizó con 100 mL agua y se concentró a presión reducida para remover MeOH. La solución resultante se diluyó con 300 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 100 mL). La remoción del solvente dio ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>-(2-((S)-1 -metoxietil)-5-(4-metilpiperazin-1 — il)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo (8,2 g, 90,1% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C44H60N8O6S 828,4; experimental 829,3. 
<!-- EPO <DP n="292"/>--></p> <p id="p1367" num="1367">Ejemplo A11. Síntesis de (3S)— 3— {[(1 S)— 1— {[(8S,14S)— 22— etil— 4— hidroxi— 21— [4— (metoximetil)piridin-3-il]-1 8,18-dimetil-9,1 5-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil}-2-metilpropil](metil)carbamoil}pirrolidin-1-carboxilato de metilo</p>
<p id="p1368" num="1368"></p>
<p id="p1369" num="1369"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000292_0001" he="300" wi="1752" file="imgf000292_0001.tif"/></p> <p id="p1370" num="1370"></p>
<p id="p1371" num="1371"></p>
<p id="p1372" num="1372">Etapa 1. A una mezcla de N-metil-N-((S)-pirrolidin-3-carbonil)-L-valinato de ter-butilo (500 mg, 1,8 mmol) y TEA (356 mg, 3,5 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C se añadió carbonocloridato de metilo (199 mg, 2,1 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 12 luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (S)-3-(((S)-1-(ter-butoxi)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)carbamoil)pirrolidin— 1 — carboxilato de metilo (550 mg, 82%) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C17H30N2O5342,2; experimental 343,2.</p>
<p id="p1373" num="1373">Etapa 2. Una mezcla de (S)-3-(((S)-1-(ter-butoxi)-3-metil-1-oxobutan-2-il)(metil)carbamoil)pirrolidin— 1 —carboxilato de metilo (500 mg, 1,46 mmol), DCM (8 mL) y TFA (2 mL) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida con remoción azeotrópica de H2O usando tolueno (5 mL) para dar N-((S)-1-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-carbonil)-N-metil-L-valina (400 mg) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C13H22N2O5286,2; experimental 287,2.</p>
<p id="p1374" num="1374">Etapa 3. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)^l-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2( 1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (80 mg, 0,13 mmol), N-((S)-1-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-carbonil)-N-metil-L-valina (55 mg, 0,19 mmol) y DIPEA (165 mg, 1,3 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C se añadió COMU (77 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (3S)-3-{[(1 S)-1-{[(8S, 14S)— 22— etil— 4— hidroxi— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18,18— dimetil— 9, 15-dioxo-16-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26), 2, 4, 6(29), 20, 23(27), 24-heptaen-8-il]carbamoil}-2-metilpropil](metil)carbamoil}pirrolidin-1 -carboxilato de metilo (51 mg, 45% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C49H63N7O9 
<!-- EPO <DP n="293"/>-->893,5; experimental 894,7; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1 H), 8,88 - 8,66 (m, 2H), 8,62 (s, 1 H), 8,17 - 8,06 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 1 H), 7,65 - 7,49 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1 H), 7,01 (d, J= 11,8 Hz, 1 H), 6,71 - 6,40 (m, 1 H), 5,54 - 5,30 (m, 1 H), 5,28 - 4,99 (m, 1 H), 4,87 - 4,56 (m, 1 H), 4,46 - 4,21 (m, 3H), 4,11 - 3,89 (m, 3H), 3,70 (s, 1 H), 3,65 -3,59 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,18 - 3,07 (s, 1 H), 3,00 - 2,58 (m, 8H), 2,22 - 2,01 (m, 4H), 1,81 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,72 - 1,42 (m, 2H), 1,15 - 0,64 (m, 13H), 0,43 (d, J = 16,4 Hz, 3H).</p>
<p id="p1375" num="1375"></p>
<p id="p1376" num="1376">Ejemplo A17. Síntesis de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18-dimetil-9,15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-formilpirrolidin-3-il]-N-metilformamido}-3-metilbutanamida</p>
<p id="p1377" num="1377"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1378" num="1378"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000293_0001" he="334" wi="1592" file="imgf000293_0001.tif"/></p> <p id="p1379" num="1379"></p>
<p id="p1380" num="1380"></p>
<p id="p1381" num="1381">Etapa 1. Una mezcla de (2S)-3-metil-2-[N-metil-1-(3S)-pirrolidin-3-ilformamido]butanoato de ter-butilo (290 mg, 1,0 mmol) y formiato de etilo (755 mg, 10,2 mmol) se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar (2S)-2-[1-[(3S)-1-formilpirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo (300 mg, 85% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H-tBu] calculado para C12H20N2O4 256,1 ; experimental 257,2.</p>
<p id="p1382" num="1382">Etapa 2. A una mezcla de (2S)— 2— [1 — [(3S)— 1 — formilpirrolidin— 3— il]— N— metilformamido]— 3— metilbutanoato de ter-butilo (290 mg, 0,93 mmol) en DCM (3 mL) a ta se añadió TFA (1 mL). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, luego se concentró a presión reducida para dar ácido (2S)-2-[1-[(3S)-1-formilpirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoico (260 mg, 98%) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C12H20N2O4256,1 ; experimental 257,2. Etapa 3. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)-4-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2( 1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (60 mg, 0,1 mmol), 2,6— dimetilpiridina (15,4 mg, 0,14 mmol) y 
<!-- EPO <DP n="294"/>-->ácido (2S)-2-[1-[(3S)-1-formilpirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoico (37 mg, 0,14 mmol) en MeCN (2 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió COMU (62 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 12 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil—4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9, 15— dioxo— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-formilpirrolidin-3-il]-N-metilformamido}-3-metilbutanamida (35 mg, 42%) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C48H61N7O8 863,5; experimental 864,5; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 - 8,61 (m, 2H), 8,51 (d, J= 7,8 Hz, 3H), 8,31 - 8,09 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,68 - 7,48 (m, 3H), 7,25 - 6,97 (m, 2H), 6,71 - 6,43 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 24,8 Hz, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 4,86 - 4,34 (m, 1 H), 4,23 (t, J= 13,8 Hz, 3H), 4,12 - 3,84 (m, 3H), 3,83 - 3,54 (m, 4H), 3,22 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 3,09 (d, J= 14,3 Hz, 1 H), 3,01 - 2,92 (m, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,65 (m, 5H), 2,07 (d, J= 12,2 Hz, 4H), 1,80 (s, 1 H), 1,74 - 1,48 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,03 - 0,54 (m, 12H), 0,43 (d, J= 16,2 Hz, 3H).</p>
<p id="p1383" num="1383"></p>
<p id="p1384" num="1384">Ejemplo A6. Síntesis de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-1 8,18-dimetil-9,1 5-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-i I]— 2— { 1 —[(3 S)— 1 — {2— [(3/7)— 3— h id roxi p i r ro I id i n— 1 — il]acetil}pirrolidin— 3— il]— N— metilformamido}-3-metilbutanamida</p>
<p id="p1385" num="1385"></p>
<p id="p1386" num="1386"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000294_0001" he="301" wi="1934" file="imgf000294_0001.tif"/></p> <p id="p1387" num="1387"></p>
<p id="p1388" num="1388"></p>
<p id="p1389" num="1389">Etapa 1. Una mezcla de (2S)-3-metil-2-[N-metil-1-(3S)-pirrolidin-3-ilformamido]butanoato de ter-butilo (300 mg, 1,1 mmol) y DIPEA (409 mg, 3,2 mmol) en MeCN (4 mL) a 0 °C se añadió bromuro de bromoacetilo (256 mg, 1,3 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por Ci8-cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-bromoacetil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo (350 mg, 73% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C17H29BrN2O4 404,1 ; experimental 405,2 y 407,2. 
<!-- EPO <DP n="295"/>--></p> <p id="p1390" num="1390">Etapa 2. A una mezcla de (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-bromoacetil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo (110 mg, 0,27 mmol) y K2CO3(75 mg, 0,54 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C se añadió (3S)-pirrolidin-3-ol (36 mg, 0,41 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]acetil]pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo (60 mg, 48% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C21H37N3O5411,3; experimental 412,5.</p>
<p id="p1391" num="1391">Etapa 3. A una mezcla de (2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]acetil]pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo (60 mg, 0,15 mmol) en DCM (0,50 mL) a 0 °C se añadió TFA (0,50 mL, 6,7 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 2 h, luego se concentró a presión reducida con tolueno (x 3) para dar ácido (2S)-2-[1-[(3S)— 1 — [2— [(3S)— 3— hidroxipirrolidin— 1 — il]acetil]pirrolidin— 3— il]— N— metilformamido]— 3— metilbutanoico (70 mg, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C17H29N3O5355,2; experimental 356,4.</p>
<p id="p1392" num="1392">Etapa 4. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)-4-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2( 1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (60 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (124 mg, 1,0 mmol) en DMF (1 mL) a -10 °C se añadió ácido (2S)— 2— [1— [(3S)— 1 — [2— [(3S)— 3— hidroxipirrolidin— 1 —il]acetil]pirrolidin—3— il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoico (51 mg, 0,14 mmol) y CIP (40 mg, 0,14 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a -10 °C durante 1 h, luego se diluyó con H2O (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9, 15— dioxo— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1 — [(3S)— 1 — {2— [(3R )— 3— hidroxipirrolidin— 1 —il]acetil}pirrolidin— 3— il]—N— metilformamido}— 3— metilbutanamida (8,6 mg, 8% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C53H70N8O9 962,5; experimental 963,5; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (td, J = 5,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,66 - 8,48 (m, 1 H), 8,07 - 7,90 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1 H), 7,61 (tt, J = 9,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,52 (dt, J = 8,7, 3,5 Hz, 1 H), 7,11 - 6,97 (m, 1 H), 6,62 - 6,47 (m, 1 H), 5,68 - 5,48 (m, 1 H), 4,79 (dt, J= 11,2, 9,1 Hz, 1 H), 4,53 - 4,18 (m, 4H), 4,16 - 3,86 (m, 3H), 3,85 - 3,56 (m, 7H), 3,55 - 3,46 (m, 1 H), 3,42 (d, J= 4,6 Hz, 4H), 3,26 - 3,01 (m, 3H), 3,01 - 2,60 (m, 9H), 2,42 - 2,01 (m, 6H), 1,92 (s, 1 H), 1,75 (s, 2H), 1,62 (q, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,26 - 0,80 (m, 13H), 0,61 - 0,40 (m, 3H).</p>
<p id="p1393" num="1393"></p>
<p id="p1394" num="1394">Ejemplo A24. Síntesis de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18-dimetil-9,15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-metanosulfonilpirrolidin-3-il]-N-metilformamido}-3-metilbutanamida 
<!-- EPO <DP n="296"/>--> <img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000296_0001" he="250" wi="1716" file="imgf000296_0001.tif"/></p> <p id="p1395" num="1395">Ms Ms</p>
<p id="p1396" num="1396"></p>
<p id="p1397" num="1397">Etapa 1. A una mezcla de N-metil-N-((S)-pirrolidin-3-carbonil)-L-valinato de ter-butilo (500 mg, 1,8 mmol) en DCM (8 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió TEA (356 mg, 3,5 mmol), seguido por MsCI (242 mg, 2,1 mmol). La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 3 h, luego se lavó con salmuera (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar de ter-butilo N-metil-N-((S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)— L— valinato (540 mg, 85%) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C16H30N2O5S 362,2; experimental 363,1.</p>
<p id="p1398" num="1398">Etapa 2. Una mezcla de N— metil— N— ((S)— 1 —(metilsulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)— L— valinato de ter-butilo (570 mg, 1,6 mmol), DCM (8 mL) y TFA (2 mL) a ta bajo una atmósfera de N2 se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida con tolueno (5 mL) para dar N— metil— N— ((S)— 1 —(metilsulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)— L—valina (500 mg) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C12H22N2O5S 305,1 ; experimental 306,2.</p>
<p id="p1399" num="1399">Etapa 3. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)-4-amino-1<sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2( 1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (80 mg, 0,13 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió DIPEA (165 mg, 1,3 mmol), N— metil— N—((S)—1 — (metilsulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)-L-valina (59 mg, 0,19 mmol) y COMU (71 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (2S)-N-[(8S, 14S)-22-etil-4-hidroxi-21 — [4— ( m etox i meti I) pi r id i n— 3— i I]— 18,18— dimetil— 9, 15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-metanosulfonilpirrolidin-3-il]-N-metilformamido}-3-metilbutanamida (42 mg, 36% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C48H63N7O9S 913,4; experimental 914,6; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 - 9,33 (m, 1 H), 8,74 - 8,62 (m, 2H), 8,52 (s, 1 H), 8,19 - 8,11 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,53 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,22 - 7,10 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,58 - 6,48 (m, 1 H), 5,37 - 5,24 (m, 1 H), 5,19 - 5,04 (m, 1 H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 4,07 - 3,91 (m, 3H), 3,75 - 3,49 (m, 6H), 3,22 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 4H), 2,92 - 2,65 (m, 7H), 2,27 (s, 1 H), 2,06 (d, J= 14,4 Hz, 3H), 1,85 (d, J= 35,3 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,09 - 0,88 (m, 8H), 0,85 - 0,72 (m, 5H), 0,43 (d, J= 17,8 Hz, 3H). 
<!-- EPO <DP n="297"/>--></p> <p id="p1400" num="1400">Ejemplo A37. Síntesis de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18-dimetil-9,15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-[(3-hidroxiazetidin-1-il)sulfonil]pirrolidin-3-il]-N-metilformamido}-3-metilbutanamida</p>
<p id="p1401" num="1401"></p>
<p id="p1402" num="1402"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000297_0001" he="263" wi="1885" file="imgf000297_0001.tif"/></p> <p id="p1403" num="1403"></p>
<p id="p1404" num="1404"></p>
<p id="p1405" num="1405"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000297_0002" he="122" wi="1117" file="imgf000297_0002.tif"/></p> <p id="p1406" num="1406"></p>
<p id="p1407" num="1407"></p>
<p id="p1408" num="1408">Etapa 1. A una mezcla de N-metil-N-((S)-pirrolidin-3-carbonil)-L-valinato de ter-butilo (500 mg, 1,8 mmol) en DCM (20 mL) a temperatura ambiente se añadió TEA (356 mg, 3,5 mmol) y cloruro de 3-(benciloxi)azetidin-1-sulfonilo (460 mg, 1,8 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar de ter-butilo N-((S)-1 -((3-(benciloxi)azetidin-1 — il)sulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)— N— metil— L— valinato (390 mg, 44% de rendimiento) de en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C25H39N3O6S 509,3; experimental 510,5.</p>
<p id="p1409" num="1409">Etapa 2. Una mezcla de N— ((S)— 1 — ((3— (benciloxi)azetidin— 1 —il)sulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)— N— metil-L-valinato de ter-butilo (390 mg, 0,77 mmol), DCM (4 mL) y TFA (1 mL) a ta bajo una atmósfera de N2 se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida con tolueno (10 mL x 2) para dar N— ((S)— 1 —((3— (benciloxi)azetidin— 1 —il)sulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)— N— metil-L-valina (370 mg, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C21H31N3O6S 453,2; experimental 454,5.</p>
<p id="p1410" num="1410">Etapa 3. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)-4-amino-1<sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2( 1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (60 mg, 0,1 mmol) en DMF (8 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió DIPEA (124 mg, 0,96 mmol), N-((S)-1-((3-(benciloxi)azetidin-1-il)sulfonil)pirrolidin— 3— carbonil)— N— metil— L—valina (65 mg, 0,14 mmol) y COMU (58 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo 
<!-- EPO <DP n="298"/>-->se purificó por prep-HPLC para dar (3S)-1-((3-(benciloxi)azetidin-1-il)sulfonil)-N-((2S)-1-(((6<sup>3</sup>S,4S)— 1<sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 5,7— dioxo—</p>
<p id="p1411" num="1411">6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2(1,3)-bencencicloundecafan-4-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-N-metilpirrolidin-3-carboxamida (52 mg, 51% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>57</sub>H<sub>72</sub>N<sub>8</sub>O<sub>10</sub>S 1060,5; experimental 1061,3.</p>
<p id="p1412" num="1412">Etapa 4. Una mezcla de (3S)-1-((3-(benciloxi)azetidin-1-il)sulfonil)-N-((2S)-1-(((6<sup>3</sup>S,4S)-1<sup>1</sup>-etil—2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 5,7— dioxo— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>— hexahidro-1 <sup>1</sup>H-8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2(1,3)-bencencicloundecafan-4-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-N-metilpirrolidin-3-carboxamida (55 mg, 0,05 mmol), MeOH (3 mL) y Pd(OH)<sub>2</sub>/C (11 mg, 20% en peso) se agitó bajo una atmósfera de H<sub>2 </sub>durante 12 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-18,18-dimetil— 9,15-dioxo-16-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2, 1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>, 1<sup>10</sup>, <sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-[(3-hidroxiazetidin-1-il)sulfonil]pirrolidin— 3— il]— N— metilformamido}— 3— metilbutanamida (6,5 mg, 13% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>5O</sub>H<sub>66</sub>N<sub>8</sub>O<sub>IO</sub>S 970,5; experimental 971,2; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 - 9,29 (m, 1 H), 8,75 - 8,65 (m, 2H), 8,52 (s, 0,5H), 8,15 - 8,06 (m, 0,5H), 7,92 (s, 1 H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 7,22 - 7,14 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,58 -6,46 (m, 1 H), 5,84 - 5,80 (m, 1 H), 5,28 - 5,22 (m, 0,6H), 4,75 - 4,69 (m, 0,4H), 4,45 - 4,12 (m, 4H), 4,05 - 3,88 (m, 5H), 3,72 - 3,50 (m, 7H), 3,22 (s, 2H), 3,12 - 3,04 (m, 1 H), 2,94 - 2,70 (m, 7H), 2,29 - 2,03 (m, 5H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,76 - 1,45 (m, 2H), 1,24 (s, 1 H), 1,08 - 1,02 (m, 2H), 1,01 - 0,72 (m, 12H), 0,5 - 0,43 (m, 3H).</p>
<p id="p1413" num="1413"></p>
<p id="p1414" num="1414">Ejemplo A42. Síntesis de (3S)-N3-[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-1 8,18-dimetil-9,1 5-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil}-2-metilpropil]-N1 ,N1 ,N3— trimetilpirrolidin— 1,3-dicarboxamida</p>
<p id="p1415" num="1415"></p>
<p id="p1416" num="1416"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000298_0001" he="100" wi="1705" file="imgf000298_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="299"/>-->
 <p id="p1417" num="1417"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000299_0001" he="183" wi="1890" file="imgf000299_0001.tif"/></p> <p id="p1418" num="1418">40% rendimiento</p>
<p id="p1419" num="1419"></p>
<p id="p1420" num="1420">Etapa 1. A una mezcla de (2S)-3-metil-2-[N-metil-1-(3S)-pirrolidin-3-ilformamido]butanoato de ter-butilo (200 mg, 0,7 mmol) y TEA (142 mg, 1,4 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N<sub>2 </sub>se añadió cloruro de dimetilcarbamilo (91 mg, 0,84 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h, luego se añadió H<sub>2</sub>O y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 5 mL), se secó sobre Na<sub>2</sub>SO<sub>4 </sub>anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (2S)-2-[1-[(3S)-1 -(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.</p>
<p id="p1421" num="1421">Etapa 2. Una mezcla de (2S)-2-[1-[(3S)-1-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo (335 mg, 0,94 mmol) en DCM (10 mL) y TFA (2 mL, 26,9 mmol) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar (2S)-2-[1-[(3S)-1-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoico, que se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para Ci<sub>4</sub>H<sub>25</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>299,2; experimental 300,2.</p>
<p id="p1422" num="1422">Etapa 3. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)-4- amino-1<sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2( 1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (80 mg, 0,13 mmol) y ácido (2S)-2-[1-[(3S)-1-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoico (57 mg, 0,19 mmol) en MeCN (3 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N<sub>2 </sub>se añadió lutidina (137 mg, 1,3 mmol) y COMU (77 mg, 0,18 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (3S)-N3-[(1 S)-1-{[(8S,14S)-22-etiM-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-1 8,18-dimetil-9,1 5-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il)carbamoil}— 2— metilpropil]— N1,N1,N3— trimetilpirrolidin— 1,3— dicarboxamida (45,6 mg, 39% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>50</sub>H<sub>66</sub>N<sub>8</sub>C&gt;<sub>8 </sub>906,5; experimental 907,4; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 9,31 - 9,30 (m, 1 H), 8,72 - 8,71 (m, 1 H), 8,59 (d, J= 50,4 Hz, 1 H), 7,92 - 7,90 (m,1 H), 7,74 - 7,42 (m, 3H), 7,23 - 7,08 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 6,56 - 6,49 (m, 1 H), 5,45 - 5,32 (m, 1 H), 5,26 - 5,04 (m, 1 H), 4,87 - 4,64 (m, 1 H), 4,53 -4,35 (m, 1 H), 4,32 -4,09 (m, 3H), 4,12 -3,81 (m, 3H), 3,81 - 3,37 (m, 6H), 3,23 (t, J= 1,6 Hz, 2H), 3,12 -3,10 (m, 1 H), 3,01 - 2,52 (m, 13H), 2,23 - 1,95 (m, 4H), 1,81 (s, 1 H), 1,67 (s, 1 H), 1,60 - 1,47 (m, 1 H), 1,28 - 1,22 (m, 1 H), 1,21 - 1,14 (m, 1 H), 1,11 - 1,02 (m, 2H), 1,02 - 0,66 
<!-- EPO <DP n="300"/>-->(m, 12H), 0,43 (d, J= 16,8 Hz, 3H).</p>
<p id="p1423" num="1423"></p>
<p id="p1424" num="1424">Ejemplo A27. Síntesis de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-1 8,18-dimetil-9,1 5-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]— 3— metil— 2— { N— metil— 1 -[(3S)-1 -metilpirrolidin-3-il]formamido}butanamida</p>
<p id="p1425" num="1425"></p>
<p id="p1426" num="1426"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000300_0001" he="294" wi="1682" file="imgf000300_0001.tif"/></p> <p id="p1427" num="1427"></p>
<p id="p1428" num="1428"></p>
<p id="p1429" num="1429">Etapa 1. Una mezcla de (2S)-3-metil-2-[N-metil-1-(3S)-pirrolidin-3-ilformamido]butanoato de ter-butilo (80 mg 0,28 mmol), Ti(Oi-Pr)<sub>4 </sub>(88 mg, 0,31 mmol) y paraformaldehído (26 mg 0,29 mmol) en MeOH (2 mL) se agitó a ta bajo una atmósfera de air durante la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y NaBH(OAc)<sub>3 </sub>(107 mg, 0,51 mmol) se añadió. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 2 h, luego se enfrió hasta 0 °C y se añadió H<sub>2</sub>O (0,2 mL). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por Ci8-cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S)-3-metil-2-[N-metil-1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]formamido]butanoato de ter-butilo (97 mg, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>16</sub>H<sub>30</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>298,2; experimental 299,3.</p>
<p id="p1430" num="1430">Etapa 2. Una mezcla de (2S)— 3— metil— 2— [N— metil— 1 — [(3S)— 1 — metilpirrolidin— 3— il)formamido]butanoato de ter-butilo (97 mg, 0,32 mmol) en DCM (2 mL) y TFA (1 mL, 13,5 mmol) se agitó a ta durante 1 h, luego la mezcla se concentró a presión reducida para dar ácido (2 S)-3-metil-2-[N-metil-1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]formamido]butanoico (100 mg, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>12</sub>H<sub>22</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>242,2; experimental 243,2. Etapa 3. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)^l-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxi— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1,3)— piridazin— 2( 1,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (80 mg, 0,13 mmol) y ácido (2S)-3-metil-2-[N-metil-1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]formamido]butanoico (47 mg, 0,19 mmol) en MeCN (2 mL) a 0 °C se añadió 2,6— dimetilpiridina (137 mg, 1,3 mmol) y COMU (77 mg, 0,18 mmol). La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-18,18-dimetil— 9,15-dioxo-16-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2, 1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>, 1<sup>10</sup>, <!-- EPO <DP n="301"/>--><sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-3-metil-2-{N-metil-1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3il]formamido}butanamida (28 mg, 26% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>48</sub>H<sub>63</sub>N<sub>7</sub>O<sub>7 </sub>849,5; experimental 850,5; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,31 (s, 1 H), 8,72 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,67 - 8,50 (m, 1 H), 7,98 - 7,87 (m, 1 H), 7,67 - 7,47 (m, 3H), 7,22 - 7,07 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,53 (d, J= 40,1 Hz, 1 H), 5,44 - 5,00 (m, 2H), 4,46 - 4,12 (m, 3H), 4,08 - 3,79 (m, 3H), 3,79 - 3,45 (m, 3H), 3,22 (d, J = 1 ,2 Hz, 2H),3,14 - 2,94 (m, 2H), 2,92 - 2,55 (m, 10H), 2,43 - 2,20 (m, 4H), 2,19 - 1 ,92 (m, 4H), 1 ,81 (d, J= 11 ,9 Hz, 2H), 1 ,67 (s, 1 H), 1 ,53 (s, 1 H), 1 ,09 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 1 ,02 - 0,91 (m, 3H), 0,91 - 0,80 (m, 5H), 0,80 - 0,67 (m, 3H), 0,42 (d, J= 21 ,7 Hz, 3H).</p>
<p id="p1431" num="1431"></p>
<p id="p1432" num="1432">Ejemplo A23. Síntesis de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18-dimetil-9,15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-N -metilformamido}-3-metilbutanamida</p>
<p id="p1433" num="1433"></p>
<p id="p1434" num="1434"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000301_0001" he="345" wi="1601" file="imgf000301_0001.tif"/></p> <p id="p1435" num="1435"></p>
<p id="p1436" num="1436"></p>
<p id="p1437" num="1437">Etapa 1. A una mezcla de (2S)-3-metil-2-[N-metil-1-(3S)-pirrolidin-3-ilformamido]butanoato de ter-butilo de vanadio (200 mg, 0,6 mmol) y 2-bromoetanol (224 mg, 1 ,8 mmol) en DMF (5 mL) a ta se añadió CS<sub>2</sub>CO<sub>3 </sub>(777 mg, 2,4 mmol) y Kl (50 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h luego se diluyó con H<sub>2</sub>0 y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por Ci8-cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoato de ter-butilo (201 mg, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>17</sub>H<sub>32</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>328,2; experimental 329,4.</p>
<p id="p1438" num="1438">Etapa 2. Una mezcla de (2S)— 2— [1 — [(3S)— 1 — (2— hidroxietil)pirrolidin— 3— il]—N— metilformamido]— 3— metilbutanoato de ter-butilo (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (1 mL) y TFA (0,50 mL) a ta se agitó durante 1 h, luego se concentró a presión reducida para dar ácido (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoico (110 mg, crudo) en forma de un 
<!-- EPO <DP n="302"/>-->aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>13</sub>H<sub>24</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>272,2; experimental 273,2.</p>
<p id="p1439" num="1439">Etapa 3. A una mezcla de ácido (6<sup>3</sup>S,4S)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-2<sup>5</sup>-hidroxi-1<sup>2</sup>-(4-(metoximetil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-1(5,3)-indol-6(1 ,3)— piridazin— 2(1 ,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (60 mg, 0,1 mmol) y (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido]-3-metilbutanoico (31 mg, 0,11 mmol) en MeCN (2 ml_) a 0 °C bajo una atmósfera de N<sub>2 </sub>se añadió 2,6— dimetilpiridina (103 mg, 1 ,0 mmol) y COMU (58 mg, 0,13 mmol). La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h, luego se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22— etil — 4— hidroxi— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18,18 — dimetil— 9,15— dioxo— 16— oxa— 10,22,28— triazapentaciclo[18,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-{1-[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-N-metilformamido}-3-metilbutanamida (13 mg, 16% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>49</sub>H<sub>65</sub>N<sub>7</sub>O<sub>8 </sub>879,5; experimental 880,3; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,72 (t, J= 5,3 Hz, 1 H), 8,68 - 8,58 (m, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,21 - 7,07 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 42,8 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 25,5 Hz, 1 H), 5,22 - 4,97 (m, 1 H), 4,59 - 4,35 (m, 1 H), 4,23 (t, J = 13,8 Hz, 3H), 4,11 - 3,81 (m, 3H), 3,81 - 3,56 (m, 2H), 3,56 -3,47 (m,3H), 3,22 (d, J = 1 ,2 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,99 - 2,65 (m, 10H), 2,57 -2,53(m,1 H), 2,47 - 2,19 (m, 2H), 2,14 - 2,08(m, 1 H), 2,08 (s, 1 H), 2,06 - 1 ,98 (m, 2H), 1 ,81 (s, 2H), 1 ,59 (d, J= 55,9 Hz, 2H), 1 ,14 - 0,67 (m, 13H), 0,42 (d, J= 22,1 Hz, 3H).</p>
<p id="p1440" num="1440"></p>
<p id="p1441" num="1441">Ejemplo A57. Síntesis de (2S)-N -[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18-dimetil-9,15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-3-metil-2-(N -metilmetanosulfonamido)butanamida</p>
<p id="p1442" num="1442"></p>
<p id="p1443" num="1443"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000302_0001" he="293" wi="2075" file="imgf000302_0001.tif"/></p> <p id="p1444" num="1444"></p>
<p id="p1445" num="1445"></p>
<p id="p1446" num="1446">Etapa 1. Una mezcla de N — [(8S, 14S)— 22— etil— 21 — [2— (2— metoxietil)fenil]— 18, 18— dimetil— 9, 15— dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2, 1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamato de ter-butilo (880 mg, 1 ,2 mmol), DCM (10 mL) y TFA (5 mL) se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida para dar (8S, 14S)-8-amino-22-etil-21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 4— 
<!-- EPO <DP n="303"/>-->[(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaeno-9,15-diona, que se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C45H63N5O5SÍ 781,5; experimental 782,7.</p>
<p id="p1447" num="1447">Etapa 2. A una mezcla de ácido (8S,14S)-8-amino-22-etil-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-18,18-dimetil-4-[(triisopropilsilil)oxi]-16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaeno-9,15-diona (880 mg, 1,13 mmol) y (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-metilbutanoico (521 mg, 2,3 mmol) en DMF (8,8 ml_) a 0 °C se añadió DIPEA (1 ,45 g, 11 ,3 mmol) y COMU (88 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se diluyó con H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-TLC para dar N-[(1 S)-1-[[(8S,14S)-22-etil-21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18,18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16— oxa— 10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2, 1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil]-2-metilpropil]-N-metilcarbamato de terbutilo (1 g, 89% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C56H82N6C&gt;8Si 994,6; experimental 995,5.</p>
<p id="p1448" num="1448">Etapa 3. Una mezcla de N-[(1 S)— 1 — [[(8S, 14S)— 22— etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil]-2-metilpropil]-N-metilcarbamato de ter-butilo (1,0 g, 1,0 mmol), DCM (10 mL) y TFA (5 mL) se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se alcalinizó a pH ~8 con NaHC03 saturado, luego se extrajo con EtOAc (3x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9, 15— dioxo — 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16— oxa— 10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2, 1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-3-metil-2-(metilamino)butanamida (880 mg, 98% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C51H74N6O6SÍ 894,5; experimental 895,5.</p>
<p id="p1449" num="1449">Etapa 4. A una mezcla de (2S)— N— [(8S, 14S)— 22— etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-3-metil-2-(metilamino)butanamida (90 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 mL) a 0 °C se añadió DIPEA (65 mg, 0,5 mmol) y MsCI (14 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con H2O (5mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 5 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-TLC para dar <!-- EPO <DP n="304"/>-->(2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-21-[4-(metoximetil)piridin3— il]— 18,18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-3-metil-2-(N-metilmetanosulfonamido)butanamida (60 mg, 61% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C52H76N6O8SSi 972,5; experimental 973,7.</p>
<p id="p1450" num="1450">Etapa 5. A una mezcla de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-18,18-dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-3-metil-2-(N-metilmetanosulfonamido)butanamida (60 mg, 0,06 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C se añadió 1 M TBAF en THF (6 μΙ_, 0,006 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se diluyó con H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 5 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtrarno. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-TLC para dar (2 S)-N-[(8S, 14S)-22-etil— 4-hidroxi-21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9, 15-dioxo-16-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26), 2, 4, 6(29), 20, 23(27), 24-heptaen-8-il]-3-metil-2-(N-metilmetanosulfonamido)butanamida (50 mg, 99% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C43H56N6O8S 816,4; experimental 817,5; <sup>1 </sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,72 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,99 - 7,86 (m, 1 H), 7,71 - 7,45 (m, 3H), 7,19 (d, J = 41 ,5 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 6,66 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 5,34 (q, J= 8,1 Hz, 1 H), 5,14 (dd, J= 62,7, 12,2 Hz, 1 H), 4,55 - 4,15 (m, 3H), 4,14 - 3,80 (m, 4H), 3,80 - 3,46 (m, 3H), 3,23 (s, 1 H), 3,02 - 2,72 (m, 8H), 2,68 (s, 2H), 2,15 - 1 ,89 (m, 3H), 1 ,82 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 1 ,76 - 1 ,62 (m, 1 H), 1 ,54 (q, J= 12,7 Hz, 1 H), 1 ,24 (s, 1 H), 1 ,08 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 1 ,03 - 0,86 (m, 9H), 0,81 (s, 2H), 0,46 (s, 3H).</p>
<p id="p1451" num="1451"></p>
<p id="p1452" num="1452">Ejemplo A43. Síntesis de (2S)-N -[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18-dimetil-9,15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-(2-hidroxi-N -metilacetamido)-3-metilbutanamida</p>
<p id="p1453" num="1453"></p>
<p id="p1454" num="1454"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000304_0001" he="280" wi="1913" file="imgf000304_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="305"/>-->
 <p id="p1455" num="1455">Etapa 1. A una mezcla de (2S)— N— [(8S, 14S)— 22— etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-3-metil-2-(metilamino)butanamida (100 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 mL) a 0 °C se añadió DIPEA (72 mg, 0,56 mmol) y acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (11 ,53 mg, 0,11 mmol). La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 30 min, luego se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (3 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 3 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-TLC para dar acetato de [[(1 S)-1-[[(8S,14S)-22— etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18,18— dimetil— 9, 15— dioxo — 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16— oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2, 1^[2,6], 1^[10, 14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil]-2-metilpropil](metil)carbamoil]metilo (80 mg, 72% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C55H78N6O9SÍ 994,6; experimental 995,7.</p>
<p id="p1456" num="1456">Etapa 2. Una mezcla de acetato de [[(1 S)-1-[[(8S,14S)— 22— etil— 21 — [4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18,18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil]-2-metilpropil](metil)carbamoil]metilo (80 mg, 0,080 mmol), DCM (1 mL) y NH4OH acuoso (0,8 mL) se agitó a ta durante la noche. H20 (5 mL) se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 5 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-TLC para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-21-[4-(metoximetil)piridin-3— il]— 18,18— dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-(2-hidroxi-N-metilacetamido)-3-metilbutanamida (60 mg, 78% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C53H76N6O8SÍ 952,6; experimental 953,7.</p>
<p id="p1457" num="1457">Etapa 3. Una mezcla de (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-18,18-dimetil— 9,15— dioxo— 4— [(triisopropilsilil)oxi]— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1^[2,6],1^[10,14],0^[23,27]]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-(2-hidroxi-N-metilacetamido)-3-metilbutanamida (60 mg, 0,06 mmol), THF (2 mL) y 1 M TBAF en THF (6 pL, 0,006 mmol) a 0 °C se agitó durante 30 min. H20 (3 mL) se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 3 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 3 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-TLC para dar (2S)-N-[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4— (metoximetil)piridin— 3— il]— 18, 18— dimetil— 9, 15— dioxo— 16-oxa-10,22,28-triazapentaciclo[18,5,2,1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]-2-(2-hidroxi-N-metilacetamido)-3-metilbutanamida (20 mg, 40% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C44H56N6O8 796,4; experimental 797,6; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (dd, J= 5,7, 4,4 Hz, 1 H), 8,66 - 8,49 (m, 1 H), 8,00 (dd, J= 4,6, 1 ,7 Hz, 
<!-- EPO <DP n="306"/>-->1 H), 7,76 (dd, J= 9,9, 5,2 Hz, 1 H), 7,60 (dt, J= 8,7, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,56 - 7,47 (m, 1 H), 7,29 - 7,18 (m, 1 H), 7,10 - 6,98 (m, 1 H), 6,54 (dt, J= 3,6, 1 ,7 Hz, 1 H), 5,67- 5,55 (m, 1 H), 4,77 (dd, J= 11 ,2, 8,4 Hz, 1 H), 4,57 - 4,39 (m, 3H), 4,39 - 4,20 (m, 3H), 4,19 - 3,91 (m, 2H), 3,90 - 3,65 (m, 3H), 3,60 (dd, J = 11 ,0, 1 ,8 Hz, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 3,29 - 3,15 (m, 1 H), 3,10 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 - 2,82 (m, 5H), 2,82 - 2,63 (m, 2H), 2,35 - 2,11 (m, 3H), 1 ,94 (d, J= 13,2 Hz, 1 H), 1 ,82 - 1 ,49 (m, 3H), 1 ,31 (s, 1 H), 1 ,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,09 - 0,95 (m, 7H), 0,95 - 0,83 (m, 5H), 0,50 (d, J = 32,4 Hz, 3H).</p>
<p id="p1458" num="1458"></p>
<p id="p1459" num="1459">Ejemplo A50. Síntesis de oxolan-3-il-N -[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-1 8,18-dimetil-9,1 5-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8, 5, 2,1<sup>2</sup>,<sup>s</sup>,1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil}-2-metilpropil]-N -metilcarbamato</p>
<p id="p1460" num="1460"></p>
<p id="p1461" num="1461"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000306_0002" he="93" wi="1620" file="imgf000306_0002.tif"/></p> <p id="p1462" num="1462"></p>
<p id="p1463" num="1463"></p>
<p id="p1464" num="1464"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000306_0001" he="254" wi="1451" file="imgf000306_0001.tif"/></p> <p id="p1465" num="1465"></p>
<p id="p1466" num="1466">Etapa 1. A una mezcla de (2S)-3-metil-2-(metilamino)butanoato de metilo (500 mg, 3,4 mmol) y TEA (1 ,44 mL, 14,2 mmol) en DCM (20 mL) a ta se añadió clorhidrato de oxolan-3-il carbono (1 ,04 g, 6,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se añadió NH4CI sat. y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S)-3-metil-2 [metil (oxolan-3-iloxi)carbonil]amino]butanoato de metilo (800 mg, 89% de rendimiento) en forma de un aceite. <sup>1 </sup>H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,57 - 4,05 (m, 1 H), 3,99 - 3,78 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,26 (s, 1 H), 2,99 - 2,68 (m, 3H), 2,26 - 1 ,83 (m, 3H), 1 ,06 - 0,76 (m, 6H).</p>
<p id="p1467" num="1467">Etapa 2. Una mezcla de (2S)-3-metil-2 [metil (oxolan-3-iloxi)carbonil]amino]butanoato de metilo (1 g, 3,9 mmol) y 2M NaOH (19,3 mL, 38,6 mmol) en MeOH (20 mL) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con MTBE (3 x 10 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~2 con 2 M HCI, luego se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido <!-- EPO <DP n="307"/>-->(2S)-3-metil-2[metil[(oxolan-3-iloxi)carbonil]amino]butanoico (630 mg, 67% de rendimiento) en forma de un aceite. <sup>1</sup>H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,32 (br. s, 1 H), 4,45 - 4,08 (m, 1 H), 4,04 - 3,81 (m, 4H), 2,93 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 2,38 - 1 ,93 (m, 3H), 1 ,06 (t, J= 5,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J= 6,7 Hz, 3H). Etapa 3. A una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S)- 4-amino- 1<sup>1</sup>— etil— 2<sup>5</sup>— hidroxil— 1<sup>2</sup>— (4— (metoximetil)piridin— 3— il)-1 0,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-1 (5,3)— indol— 6(1 ,3)— piridazin— 2(1 ,3)-bencencicloundecafan-5,7-diona (80 mg, 0,13 mmol), ácido (2S)-3-metil-2-[metil[(oxolan-3-iloxi)carbonil]amino]butanoico (63 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (165 mg, 1 ,3 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C se añadió COMU (38 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar oxolan-3— il— N— [(1 S)-1-{[(8S,14S)-22-etil-4-hidroxi-21-[4-(metoximetil)piridin-3-il]-18,18-dimetil-9,15-dioxo-1 6-oxa-1 0,22,28-triazapentaciclo[1 8,5,2, 1<sup>2</sup>,<sup>6</sup>, 1<sup>10</sup>,<sup>14</sup>,0<sup>23</sup>,<sup>27</sup>]nonacosa-1 (26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-il]carbamoil}-2-metilpropil]-N-metilcarbamato (50 mg, 45% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C47H60N6O9 852,4; experimental 853,5; <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 - 9,18 (m, 1 H), 8,72 (t, J= 5,1 Hz, 1 H), 8,58 (d, J= 47,8 Hz, 1 H), 8,48 - 8,15 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,55 -7,46 (m, 1 H), 7,13 (d, J= 24,7 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,56 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 5,28 -5,00 (m, 2H), 4,40 (d, J= 13,3 Hz, 1 H), 4,33 - 4,14 (m, 4H), 4,12 - 3,45 (m, 10H), 3,23 (s, 1 H), 3,10 (d, J= 14,5 Hz, 1 H), 2,99 - 2,62 (m, 6H), 2,20 - 1 ,99 (m, 4H), 1 ,80 (s, 1 H), 1 ,66 (s, 1 H), 1 ,52 (d, J= 12,2 Hz, 1 H), 1 ,09 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 0,99 - 0,89 (m, 6H), 0,87 - 0,76 (m, 5H), 0,42 (d, J = 24,2 Hz, 3H).</p>
<p id="p1468" num="1468"></p>
<p id="p1469" num="1469">Ejemplo A277. La síntesis de (2S)-N-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-10,10-trimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-4-il)-3-metil-2-(1 ,3,3-trimetilureido)butanamida</p>
<p id="p1470" num="1470"></p>
<p id="p1471" num="1471"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000307_0001" he="159" wi="1927" file="imgf000307_0001.tif"/></p> <p id="p1472" num="1472"></p>
<p id="p1473" num="1473"></p>
<p id="p1474" num="1474">Etapa 1. Una solución de Intermedio 10 (8,2 g, 9,89 mmol) en dioxano (40 mL) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió HCI (40 mL, 4M en dioxano). La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con DCM (600 mL) y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (400 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (500 mL x 2), luego se concentró a presión reducida para obtener (6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>-(2-((S)-1 -metoxietil)-5-(4-metilpiperazin-1 — il)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1 <!-- EPO <DP n="308"/>-->,3)piridazincicloundecafan-5,7-diona (7,2 g, 94,8% de rendimiento) en forma de sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C39H52N8O4S 728,4; experimental 729,3.</p>
<p id="p1475" num="1475">Etapa 2. Una mezcla de (6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>— (2— ((S)— 1 — metoxietil)— 5— (4— metilpiperazin-1 — il)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (6 g, 8,23 mmol) y N-(dimetilcarbamoil)-N-metil-L-valinato de litio (4,28 g, 20,58 mmol) en DMF (80 mL), se añadió DIEA (53,19 g, 411 ,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, luego se añadió CIP (3,43 g, 12,35 mmol) en una porción. La solución resultante se agitó a 25 °C durante 1 h, luego se neutralizó con agua (100 mL), se extrajo con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio saturado (100 mL x 3) y agua (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener (2S)-N-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1 -metoxietil)-5-(4-metilpiperazin-1 — il)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>e</sup>-hexahidro-1 <sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-4-il)-3-metil-2-(1 ,3,3-trimetilureido)butanamida (2,5 g, 33,2% de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 - 8,34 (m, 3H), 7,82 (s, 1 H), 7,79 - 7,69 (m, 1 H), 7,60 - 7,50 (m, 1 H), 7,26 - 7,16 (m, 1 H), 5,64 - 5,50 (m, 1 H), 5,20 - 5,09 (m, 1 H), 4,40 - 4,08 (m, 5H), 3,92 -3,82 (m, 1 H), 3,66 - 3,50 (m, 2H), 3,37 - 3,35 (m. 1 H), 3,30 - 3,28 (m, 1 H), 3,28 - 3,20 (m, 4H), 3,19 - 3,15 (m, 3H), 3,12 - 3. 04 (m, 1 H), 2,99 - 2,89 (m, 1 H), 2,81 (s, 6H), 2,77 (s, 4H), 2,48 -2,38 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1 ,88 - 1 ,78 (m, 2H), 1 ,60 - 1 ,45 (m, 2H), 1,39 — 1 ,29 (m, 3H), 0,97 - 0,80 (m, 12H), 0,34 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C48H68N10O6S 912,5; experimental 913,6.</p>
<p id="p1476" num="1476"></p>
<p id="p1477" num="1477">Ejemplo A265. La síntesis de N-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-4-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida</p>
<p id="p1478" num="1478"></p>
<p id="p1479" num="1479"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000308_0001" he="255" wi="1283" file="imgf000308_0001.tif"/></p> <p id="p1480" num="1480"></p>
<p id="p1481" num="1481">Etapa 1. A una solución agitada de 1-metilpiperazina (100 mg, 1 ,148 mmol) y Piridina (275,78 mg, 3,44 mmol) en DCM (3 mL) se añadieron BTC (112,5 mg, 0,38 mmol) en DCM (1 mL) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 h a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para obtener cloruro de <!-- EPO <DP n="309"/>-->4metilpiperazin— 1 — carbonilo (250 mg, crudo) en forma de un aceite.</p>
<p id="p1482" num="1482">Etapa 2. A una solución agitada de Intermedio 8 (100 mg, 0,16 mmol) y piridina (100 mg, 1 ,272 mmol) en ACN (2 mL) se añadió cloruro de 4-metilpiperazin-1 -carbonilo (38,67 mg, 0,24 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre Na2S04 anhidro, luego se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash inversa para dar N-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-4-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida (20 mg, 16,7% de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J = 4,8, 1 ,7 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 1 H), 7,58 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J= 7,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 5,32 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,99 (d, J= 12,1 Hz, 1 H), 4,43 - 4,02 (m, 5H), 3,57 (d, J= 3,1 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 2,97 (d, J= 14,3 Hz, 1 H), 2,80 - 2,66 (m, 1 H), 2,55 (s, 1 H), 2,40 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 2,32 (d, J= 5,9 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 1 ,77 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 1 ,52 (dd, J = 11 ,8, 5,4 Hz, 1 H), 1 ,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1 ,24 (s, 1 H), 0,90 (s, 3H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,32 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C40H52N8O5S 756,38; experimental 757,3.</p>
<p id="p1483" num="1483"></p>
<p id="p1484" num="1484">Ejemplo A598. La síntesis de (2S)-N-((6<sup>3</sup>S,3S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-3-metoxi-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-4-il)-3-metil-2-(1 ,3,3-trimetilureido)butanamida</p>
<p id="p1485" num="1485"></p>
<p id="p1486" num="1486"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000309_0001" he="368" wi="1863" file="imgf000309_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="310"/>-->
 <p align='center'><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000310_0001" he="290" wi="1885" file="imgf000310_0001.tif"/></p> <p id="p1487" num="1487"></p>
<p id="p1488" num="1488"></p>
<p id="p1489" num="1489">Etapa 1. Una mezcla de (2S)-3-metil-2-(metilamino)butanoato de bencilo (500 mg, 2,26 mmol) y cloruro de dimetilcarbamilo (1 ,215 g, 11 ,3 mmol) en THF (5 mL), se añadió TEA (2,286 g, 22,59 mmol) y DMAP (276,02 mg, 2,26 mmol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno, luego se neutralizó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener N-(dimetilcarbamoil)-N-metil-L-valinato de bencilo (400 mg, 58,3% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C16H24N2O3292,2; experimental 293,1.</p>
<p id="p1490" num="1490">Etapa 2. Una mezcla de N-(dimetilcarbamoil)-N-metil-L-valinato de bencilo (400 mg, 1 ,37 mmol) y hidróxido de paladio sobre carbón (400 mg, 2,85 mmol) en MeOH (10 mL) se agitó durante 4 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y la torta filtrante se lavó con MeOH (100 mL x 3). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener N-(dimetilcarbamoil)-N-metil-L-valina (200 mg, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C9H18N2O3202,1 ; experimental 203,1.</p>
<p id="p1491" num="1491">Etapa 3. Una solución de ácido 4-bromo-1 ,3-tiazol-2-carboxílico (10 g, 48,07 mmol) en DCM (100 mL), se añadió cloruro de oxalilo (16,27 mL, 192,28 mmol) y DMF (0,11 mL, 1 ,53 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró a presión reducida para obtener cloruro de 4-bromo-1 ,3-tiazol-2-carbonilo (10,8 g, crudo).</p>
<p id="p1492" num="1492">Etapa 4. Una solución de 2-[(difenilmetiliden)amino]acetato de etilo (12,75 g, 47,69 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C, se añadió LiHMDS (47,69 mL, 47,69 mmol) y se agitó a -40 °C durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de 4-bromo-1 ,3-tiazol-2-carbonilo (10,8 g, 47,69 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se neutralizó con agua (100 mL), se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((difenilmetilen)amino)-3-oxopropanoato de etilo (27 g, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C21Hi7BrN2O3S 456,0; experimental 457,0.</p>
<p id="p1493" num="1493">Etapa 5. Una solución de 3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((difenilmetilen)amino)-3-oxopropanoato de 
<!-- EPO <DP n="311"/>-->etilo (20 g, 43,73 mmol) en THF (150 mL) a 0 °C, se añadió 1 M HCl (100 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución resultante se concentró y se lavó con éter etílico (200 mL x 2). La fase acuosa se ajustó a pH 8 con solución de bicarbonato de sodio, luego se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 2-amino-3-(4-bromotiazol-2-il)-3-oxopropanoato de etilo en forma de un aceite (9 g, crudo). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C8H9BrN2 O<sub>3</sub>S 292,0; experimental 292,9.</p>
<p id="p1494" num="1494">Etapa 6. Una solución de 2-amino-3-(4-bromotiazol-2-il)-3-oxopropanoato de etilo (10 g, 34,11 mmol) en MeOH (200 mL) a 0 °C, se añadió benzaldehído (7,24 g, 68,23 mmol), cloruro de zinc (9,3 g, 68,23 mmol) y NaBH<sub>3</sub>CN (4,29 g, 68,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se neutralizó con agua (100 mL) y se concentró. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-oxopropanoato de etilo en forma de un sólido (8,4 g, 52 % de rendimiento). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S 472,1 ; experimental 473,0.</p>
<p id="p1495" num="1495">Etapa 7. Una mezcla de 3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-oxopropanoato de etilo (5 g, 10,56 mmol) y (R,R)-TS-DENEB (1,375 g, 2,11 mmol) en DCM (100 mL), se añadió HCOOH (1,99 mL, 43,29 mmol) y dietilamina (2,2 mL, 2,11 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener etil (2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de etilo (3,148 g, 60% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>BrN<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S 474,1 ; experimental 475,0.</p>
<p id="p1496" num="1496">Etapa 8. Una mezcla de (2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de etilo (1 g, 2,1 mmol) y Ag<sub>2</sub>O (4,88 g, 21,06 mmol) en acetonitrilo (10 mL), se añadió yodometano (3,58 g, 25,22 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 12 h, luego se filtró. La torta filtrante se lavó con MeOH (50 mL x 2). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener (2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoato de etilo (1,06 g, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>23</sub>H<sub>25</sub>BrN<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S 488,1 ; experimental 489,3.</p>
<p id="p1497" num="1497">Etapa 9. Una mezcla de (2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de etilo (1,06 g, 2,3 mmol) en HCl (10 ml, 8 M) se agitó a 80 °C durante 12 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener ácido (2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoico (321 mg, 31,7% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>21</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S 460,1 ; experimental 461,1.</p>
<p id="p1498" num="1498">Etapa 10. Una solución de ácido (2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoico (4,61 g, 10 mmol) en DCM (100 mL) a 0 °C se añadió sal de ácido bis(trifluoroacético) de (3S)-1,2-diazinan-3-carboxilato de metilo (3,72 g, 15 mmol), NMM (10,1 
<!-- EPO <DP n="312"/>-->imL 100 mmol), EDCI (3,8 g, 20 mmol) y HOBt (5,39 g, 39,89 mmol). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción luego se neutralizó con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (S)-1-((2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (5,11 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C27H3iBrN4C&gt;4S 587,1 ; experimental 586,1.</p>
<p id="p1499" num="1499">Etapa 11. Una solución de (S)-1-((2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (5,11 g, 9 mmol) en THF (100 mL)/H2O (100 mL) se añadió LiOH (1,81 g, 45 mmol) bajo una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, el residuo se acidificó a pH 5 con HCL (1 N). La capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar ácido (S)-1-((2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoil)hexahidropiridazin-3-carboxílico (4,38 g , 85% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C26H29BrN4O4S 572,1 ; experimental 573,1.</p>
<p id="p1500" num="1500">Etapa 12. Una mezcla de ácido (S)-1-((2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoil)hexahidropiridazin-3-carboxílico (1,15 g, 2 mmol) y (S)— 3— ( 1 — eti I— 2— (2— ( 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4,4,5,5— tetrametil— 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H— indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropan-1-ol (985 mg, 2 mmol ) en DCM (50 mL), se añadió DIEA (1,034 g, 8 mmol), EDCI (1,15 g, 558,3 mmol), HOBT (270,2 mg, 2 mmol). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200 mL), se lavó con agua (50 mL x 2) y salmuera (50 mL x 3) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3— ( 1 —eti I— 2— (2— ((S)-1 —metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4,4,5,5— tetrametil— 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-3-il)-2.2— dimetilpropil (S)-1-((2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato (1,13 g, 54% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C55H68BBrN6O7S 1046,4; experimental 1047,4. Etapa 13. Una mezcla de 3— (1 — etil— 2— (2— ((S)— 1 —metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4,4,5,5— tetrametil— 1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropil (S)-1-((2S,3S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(dibencilamino)-3-metoxipropanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato (250 mg, 0,24 mmol) y Pd(DtBPF)Cl2 (15,55 mg, 0,024 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL), se añadió K3PO4 (126,59 mg, 0,6 mmol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (10mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (6<sup>3</sup>S,3S,4S,Z)-4-(dibencilamino)-1 <sup>1</sup>-etil-3-metoxi-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (137 mg, 44,38 %) en forma de un sólido. 
<!-- EPO <DP n="313"/>--></p> <p id="p1501" num="1501">LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C49H56N6O5S 840,4; experimental 841,5.</p>
<p id="p1502" num="1502">Etapa 14. Una mezcla de ((6<sup>3</sup>S,3S,4S,Z)-4-(dibencilamino)-1<sup>1</sup>-etil-3-metoxi-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (100 mg, 0,12 mmol) y Pd/C (253,06 mg, 2,38 mmol) en MeOH (10 mL), se añadió HCOONH4 (149,94 mg, 2,38 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta filtrante se lavó con MeOH (100 mL x 10). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener (6<sup>3</sup>S,3S,4S,Z)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-3-metoxi-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (56 mg, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C35H44N6O5S 660,3; experimental 661,2.</p>
<p id="p1503" num="1503">Etapa 15. Una mezcla de (6<sup>3</sup>S,3S,4S,Z)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-3-metoxi-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (56 mg, 0,085 mmol) y N-(dimetilcarbamoil)-N-metil-L-valina (51,42 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 mL), se añadió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3— dimetilimidazolidinio (47,55 mg, 0,17 mmol) y DIEA (547,62 mg, 4,24 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h. La mezcla resultante se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener (2S)-N-((6<sup>3</sup>S,3S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-3-metoxi-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan^l-il)-3-metil-2-(1 ,3,3-trimetilureido)butanamida (1,5 mg, 2,06 % de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,74-8,77 (m, 1 H), 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,99 - 7,87 (m, 1 H), 7,73 - 7,66 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,60 - 7,55 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 51,0 Hz, 0H), 5,89 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,43 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,33 - 4,19 (m, 2H), 4,10 - 4,03 (m, 1 H), 4,03 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,78 - 3,67 (m, 2H), 3,65 (s, 0H), 3,46 (s, 3H), 3,34 (s, 4H), 3,01 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 2,93 (s, 6H), 2,88 - 2,81 (m, 1 H), 2,78 (s, 3H), 2,70 -2,60 (m, 1 H), 2,23 - 2,01 (m, 2H), 2,03 (s, 0H), 1,99 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 1,91 - 1,74 (m, 1 H), 1,69 - 1,54 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,37 - 1,32 (m, 1 H), 1,28 (s, 1 H), 0,94 (p, J = 6,7 Hz, 12H), 0,51 (s, 3H), 0,10 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C44H60N8O7844,4; experimental 845,4.</p>
<p id="p1504" num="1504"></p>
<p id="p1505" num="1505">Ejemplo A286. La síntesis de (1 S,2S)-N-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>-(2-((S)-1 -metoxietil)piridin-3-il)-6<sup>4</sup>,10,10-trimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-4-il)-2-metilciclopropan-1 -carboxamida 
<!-- EPO <DP n="314"/>--> <img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000314_0001" he="177" wi="1652" file="imgf000314_0001.tif"/></p> <p id="p1506" num="1506"></p>
<p id="p1507" num="1507">Intermedio 8</p>
<p id="p1508" num="1508"></p>
<p id="p1509" num="1509">Etapa 1. Una solución de Intermedio 8 (8 g, 10,95 mmol) en HCl (200 mL, 4M en 1,4-dioxano) se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con DCM (60 mL) y solución acuosa de NaHCO3 saturado (40 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 mL x 2) y se concentró a presión reducida para dar (6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4·-amino-1 <sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>e</sup>— hexahidro— 1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1 ,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (10,3 g, crudo) en forma de sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C34H42N6O4S 630,3; experimental 631,2.</p>
<p id="p1510" num="1510">Etapa 2. Una solución agitada de (6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3— il)— 10,10— dimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>e</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (8 g, 12,68 mmol) en DMF (50 mL) a 0 °C, se añadió DIEA (9,83 g, 76,09 mmol), ácido (1 S,2S)-2-metilciclopropan-1-carboxílico (1,52 g, 15,22 mmol) y HATU (14,47 g, 38,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener (1 S,2S)~ N-((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>-(2-((S)-1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)-2-metilciclopropan-1-carboxamida (6,84 g, 56,37% de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1 H), 8,59 - 8,40 (m, 2H), 7,95 - 7,86 (m, 1 H), 7,82 - 7,71 (m, 2H), 7,66 - 7,53 (m, 2H), 5,57 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 4,25 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,17 (d, J= 10,8 Hz, 1 H), 4,09 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,58 (s, 2H), 3,32 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,28 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 14,7, 9,1 Hz, 1 H), 2,95 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 2,75 (m, J= 12,1, 7,1 Hz, 1 H), 2,43 (d, J= 14,4 Hz, 1 H), 2,13 - 2,00 (m, 1 H), 1,76 (d, J= 22,0 Hz, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 1,38 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J= 1,9 Hz, 4H), 0,86 (dd, J= 14,1, 7,1 Hz, 7H), 0,59 - 0,49 (m, 1 H), 0,34 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C39H48N6O5S 712,3; experimental 713,2.</p>
<p id="p1511" num="1511"></p>
<p id="p1512" num="1512">Ejemplo A613. La síntesis de N-((2S)-1-(((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1(5,3)-pirrolo[3,2-b]piridin-6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metoxi-N-metilazetidin-1-carboxamida 
<!-- EPO <DP n="315"/>--></p> <p id="p1513" num="1513"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000315_0001" he="666" wi="2070" file="imgf000315_0001.tif"/></p> <p id="p1514" num="1514">Etapa 1. Una mezcla de (S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)propanoato de metilo (920 mg, 2,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,6 g, 6,3 mmol), x-Phos (180 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3-cloroformo (130 mg, 0,13 mmol) y acetato de potasio (740 mg, 7,5 mmol) en dioxano (25 mL) en un tubo sellado bajo una atmósfera de N2, se agitó a 110 °C durante 8 h para obtener ( S)-2-((ter -butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)propanoato de metilo crudo en forma de una solución. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C18H29BN2O6S 412,2; experimental 331,1 .</p>
<p id="p1515" num="1515">Etapa 2. Una mezcla de 5-cloro-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-carbaldehído (7 g, 39 mmol) en MeOH (140 mL) bajo una atmósfera de N2, se añadió NaBH4 (2,9 g, 78 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (5-cloro-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)metanol (3,5 g, 55% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C8H7ClN2 O 182,0; experimental 183,0.</p>
<p id="p1516" num="1516">Etapa 3. Una mezcla de (5-cloro-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)metanol (3,5 g, 19 mmol) y ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (6,7 g, 38 mmol) en THF (50 mL), se añadió gota 
<!-- EPO <DP n="316"/>-->a gota TMSOTf (3,8 g, 17,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 2 h, luego se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (50 mL) y salmuera (50 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(5-cloro-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (3 g, 59% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C13H15CIN2O2266,1 ; experimental 267.1.</p>
<p id="p1517" num="1517">Etapa 4. Una mezcla de 3-(5-cloro-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (3 g, 11 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 0 °C, se añadió AgOTPh (4,3 g, 17 mmol) y I2 (2,9 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se neutralizó con Na2SO3 cono. (20 mL), se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(5-cloro-2-yodo-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,3 g, 52% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C13H14CIIN2O2393,0; experimental 392,0</p>
<p id="p1518" num="1518">Etapa 5. Una mezcla de 3-(5-cloro-2-yodo-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,3 g, 5,9 mmol), 2-(2-(2-metoxietil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1,6 g, 7,1 mmol) y K2CO3 (2,4 g, 18 mol) en dioxano (25 mL) y agua (5 mL) bajo una atmósfera de N2, se añadió Pd(dppf)Cl2-DCM (480 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h, luego se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con salmuera (25 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)-3-(5-cloro-2-(2-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2 g, rendimiento del 84%) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C21H24CIN3O3401,2; experimental 402,2.</p>
<p id="p1519" num="1519">Etapa 6. Una mezcla de (S)— 3— (5— cloro— 2— (2— (1— metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-pirrolo[3,2-b] piridin— 3— il)— 2,2— dimetilpropanoato de metilo (2 g, 5 mmol), carbonato de cesio (3,3 g, 10 mmol) y Etl (1,6 g, 10 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a 25 °C durante 10 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con salmuera (20 mL x 4). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)-3-(5-cloro-1-etil-2-(2-(1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H— pirrolo[3,2—b] piridin— 3— il)— 2,2— dimetilpropanoato de metilo en forma de dos diastereómeros (P1 : 0,7 g, 32% de rendimiento; P2: 0,6 g, 28% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C23H28CIN3O3 429,2; experimental 430.2.</p>
<p id="p1520" num="1520">Etapa 7. Una mezcla de (S)— 3— (5— cloro— 1 — etil— 2— (2— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-pirrolo[3,2-b] piridin— 3— il)— 2,2— dimetilpropanoato de metilo (P2, 1,2 g, 2,8 mmol) en THF anhidro (20 mL) a 5 °C, se añadió LiBH4 (120 mg, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h, luego se neutralizó con. NH4CI cono. (20 mL), se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera 
<!-- EPO <DP n="317"/>-->(30 imL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)— 3— (5— cloro— 1 — etil— 2— (2— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1<img img-content="drawing" inline="yes" id="imgf000317_0001" he="12" wi="16" file="imgf000317_0001.tif"/> pirrolo[3,2—b] piridin— 3— il)— 2.2-dimetilpropan-1-ol (1 g, 89% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C22H28CIN3O2401,2; experimental 402,2.</p>
<p id="p1521" num="1521">Etapa 8. Una mezcla de solución de la Etapa 1 (360 mg, crudo, 1 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (2 mL), se añadió (S)— 3— (5— cloro— 1 — etil— 2— (2— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-pirrolo[3,2-b] piridin— 3— il)— 2,2— dimetilpropan— 1— ol (200 mg, 0,5 mmol), carbonato de potasio (200 mg, 1,5 mmol) y Pd-118 (30 mg, 0,05 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h, luego se diluyó con EtOAc (40 mL), se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi— 2,2— dimetilpropil)— 2— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiazol-2-il)propanoato de metilo (300 mg, 65% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C34H45N5O6S 651,3; experimental 652,3.</p>
<p id="p1522" num="1522">Etapa 9. Una solución de (S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiazol-2-il)propanoato de metilo (280 mg, 0,43 mmol) en MeOH (4 mL), se añadió una solución de hidróxido de litio (51 mg, 2,15 mmol) en agua (2 mL) a 20 °C. La reacción se agitó a 20 °C durante 5 h, luego se ajustó a pH = 3~4 con HCl (1 N). La mezcla resultante se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL × 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar ácido (S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiazol-2-il)propanoico (280 mg, crudo) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C33H43N5O6S 637,3; experimental 638,3.</p>
<p id="p1523" num="1523">Etapa 10. Una solución de ácido (S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2.2— dimetilpropil)— 2— (2— ((S)— 1— metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H— pirrolo[3,2— b]piridin— 5— il)tiazol— 2— il)propanoico (274 mg, 0,43 mmol) y (S)-hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (280 mg, 0,64 mmol) en DMF (3 mL) a 5 °C, se añadió una solución de HATU (245 mg, 0,64 mmol) y DIEA (555 mg, 4,3 mmol) en DMF (2 mL). La reacción se agitó durante 1 h, luego se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (20 mL x 3) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar (S)-1-((S)-2-((terbutoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiazol-2-il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxilato de metilo (230 mg, 70% de rendimiento) en forma de sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C39H53N7O7S 763,4; experimental 764,3.</p>
<p id="p1524" num="1524">Etapa 11. Una solución de (S)-1-((S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2— dimetilpropil)— 2— (2— ((S)—1—metoxietil)piridin— 3— il)—1 H— pirrolo[3,2— b]piridin— 5— il)tiazol— 2— 
<!-- EPO <DP n="318"/>-->il)propanoil)hexahidropiridazin— 3— carboxilato de metilo (230 mg, 0,3 mmol) en DCE (3 mL), se añadió hidróxido de trimetilestaño (300 mg, 1,4 mmol) bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a 65 °C durante 16 h, luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (20 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener ácido (S)-1-((S)-2-((terbutoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H— pirrolo[3,2— bjpiridin— 5— il)tiazol— 2— il)propanoil)hexahidropiridazin— 3— carboxílico (200 mg, crudo) en forma de espuma. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C38H51N7O7S 749,4; experimental 750,3.</p>
<p id="p1525" num="1525">Etapa 12. Una solución de (S)-1-((S)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-etil-3-(3-hidroxi-2,2— dimetilpropil)— 2— (2— ((S)— 1— metoxietil)piridin— 3— il)— 1 H—pirrolo[3,2— bjpiridin— 5— il)tiazol— 2— il)propanoil)hexahidropiridazin-3-carboxílico (245 mg, 0,32 mmol) en DCM (50 mL) a 5 °C, se añadieron HOBt (432 mg, 3,2 mmol), EDCI(1,8 g, 9,6 mmol) y DIEA (1,65 g, 12,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h, luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (30 mL x 3) y salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>.6<sup>2</sup>.6<sup>3</sup>.6<sup>4</sup>.6<sup>5</sup>.6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)— pirrolo[3,2— bjpiridin— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo (100 mg, 43% de rendimiento) en forma de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C38H49N7O6S 731,4; experimental 732,3.</p>
<p id="p1526" num="1526">Etapa 13. Una solución de ((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-pirrolo[3,2-bjpiridin— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato de ter-butilo (80 mg, 0,11 mmol) en TFA (0,2 mL) y DCM (0,6 mL) se agitó a 20 °C durante 1 h. La reacción se concentró para obtener (6<sup>3</sup>S,4S,Z)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-10,10-dimetil-6<sup>1</sup>.6<sup>2</sup>.6<sup>3</sup>.6<sup>4</sup>.6<sup>5</sup>.6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1(5,3)-pirrolo[3,2-b]piridin-6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (72 mg, 95% de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C33H41N7O4S 631,3; experimental 632,3.</p>
<p id="p1527" num="1527">Etapa 14. Una solución de (6<sup>3</sup>S,4S,Z)— 4— amino— 1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1(5,3)-pirrolo[3,2-b]piridin-6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (100 mg, 0,16 mmol) y ácido (2S)-2-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil(metil)amino]-3-metilbutanoico (78 mg, 0,32 mmol) en DMF (5 mL) a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de DIEA (620 mg, 4,8 mmol) y HATU (91 mg, 0,24 mmol) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se diluyó con Et0Ac (50 mL), se lavó con agua (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener N-((2S)-1 -(((6<sup>3</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>-(2-((S)-1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 10,10-dimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-pirrolo[3,2-b]piridin— <!-- EPO <DP n="319"/>-->6(1,3)-piridazincicloundecafan^l-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metoxi-Nmetilazetidin-1-carboxamida (112,9 mg, 82% de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,77-8,75 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,96-7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,89-7,87 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 2H), 7,77-7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58-7,55 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 5,73-5,70 (dd, J = 8,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,41-4,38 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 3H), 4,24 - 4,17 (m, 3H), 4,04-4,01 (dd, J = 11,9, 3,0 Hz, 1 H), 3,99-3,96 (m, 1 H), 3,89 - 3,83 (m, 2H), 3,53-3,49 (dd, J = 9,7, 7,3 Hz, 2H), 3,46-3,45 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,34-3,33 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,28 (s, 1 H), 2,89 (s, 3H), 2,78-2,71 (td, J = 13,2, 3,4 Hz, 1 H), 2,52-2,48 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 2,23 - 2,20 (m, 1 H), 2,19-2,11 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 1,91-1,88 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 1,73-1,70 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1 H), 1,56 - 1,50 (m, 1 H), 1,47-1,46 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 9H), 0,88 (s, 3H), 0,45 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C<sub>44</sub>H<sub>59</sub>N<sub>9</sub>O<sub>7</sub>S 857,4; experimental 858,3.</p>
<p id="p1528" num="1528"></p>
<p id="p1529" num="1529">Ejemplo A579. La síntesis de N-((2S)-1-(((6<sup>3</sup>S,6<sup>4</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-6<sup>4</sup>,10,10-trimetil-5,7-dioxo-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metoxi-N-metilazetidin-1-carboxamida</p>
<p id="p1530" num="1530"></p>
<p id="p1531" num="1531"><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000319_0001" he="480" wi="1949" file="imgf000319_0001.tif"/></p> <p id="p1532" num="1532"></p>
<p id="p1533" num="1533"></p>
<p id="p1534" num="1534">Etapa 1. Una solución de (S)^l-benciloxazolidin-2-ona (10 g, 56,43 mmol) en THF (100 mL) se purgó con nitrógeno, se añadió de n-butil-litio (24,83 mL, 62,08 mmol) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno, luego se agitó durante a -78 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se añadió cloruro de 2-butenoílo (6,49 g, 62,08 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos, luego lentamente se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 15 minutos, se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio (100 mL). La solución resultante se extrajo 
<!-- EPO <DP n="320"/>-->con EtOAc (100 mL x 3) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (4S)-4-bencil-3-[(2E)-but-2-enoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (12,26 g, 88,57 % de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C14H15NO3245,1 ; experimental 246,1.</p>
<p id="p1535" num="1535">Etapa 2. Una solución de CuBr-DMS (12,07 g, 58,71 mmol) en THF (120 mL) se purgó y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió bromuro de alilmagnesio (58,71 mL, 58,71 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó a -60 °C durante 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno seguido por adición de (4S)-4-bencil-3-[(2E)-but-2-enoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (12 g, 48,92 mmol) a -78 °C. La solución resultante se agitó a -50 °C durante 3 more h, luego se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio (100 mL) y se extrajo con EtOAc (60 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)^l-bencil-3-((S)-3-metilhex-5-enoil)oxazolidin-2-ona (13,2 g, 93,89 % de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C17H21NO3287,2; experimental 288,2.</p>
<p id="p1536" num="1536">Etapa 3. Una solución de (S)-4-bencil-3-((S)-3-metilhex-5-enoil)oxazolidin-2-ona (13,2 g, 45,94 mmol) en dioxano (200 mL) y agua (200 mL), se añadió 2,4-Lutidina (9,84 g, 91,87 mmol) seguido de K2OsO4’<sup>2</sup>H2O (1,69 g, 4,59 mmol) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, luego se añadió NalO4 (39,3 g, 183,74 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se extrajo con EtOAc (150 mL x 3). La fase orgánica combinada era ácido clorhídrico (100 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener (S)-5-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metil-5-oxopentanal (12,3 g, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C16H19NO4 289,1 ; experimental 290,1.</p>
<p id="p1537" num="1537">Etapa 4. Una solución de (S)-5-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metil-5-oxopentanal (12,3 g, 42,51 mmol) en THF (200 mL) se purgó y se mantuvo con atmósfera de nitrógeno, luego se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (55,27 mL, 55,27 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, luego se neutralizó con metanol (40 mL). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)-4-bencil-3-((S)-5-hidroxi-3-metilpentanoil)oxazolidin-2-ona (9,6 g, 77,51 %de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado paraC16H21NO4 291,1 ; experimental 292,1 .</p>
<p id="p1538" num="1538">Etapa 5. Una solución de (S)-4-bencil-3-((S)-5-hidroxi-3-metilpentanoil)oxazolidin-2-ona (9,6 g, 32,95 mmol) y CBr4 (16,39 g, 49,43 mmol) en DCM (120 mL) a 0 °C, se añadió trifenilfosfina (12,96 g, 49,41 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se neutralizó con ice agua (100 mL) y se extrajo con DCM (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (S)-4-bencil-3-((R)-5-bromo-3-metilpentanoil)oxazolidin-2-ona (10 g, 85,67 % de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M+H] calculado para C16H20BrNO4353,1 ; experimental 354,1 
<!-- EPO <DP n="321"/>--></p> <p id="p1539" num="1539">Etapa 6. Una mezcla de n-BuLi (2,26 mL, 5,65 mmol) y diisopropilamina (571,3 mg, 5,65 mmol) en THF (10 mL) bajo nitrógeno a -78 °C, se añadió una solución enfriada (-78 °C) de (S)-4-bencil-3-((R)-5-bromo-3-metilpentanoil)oxazolidin-2-ona (2 g, 5,65 mmol) en THF (9 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, luego se añadió una solución de (E)-N-[(ter-butoxicarbonil)imino](ter-butoxi)formamida (1,3 g, 5,65 mmol) en THF (10 mL), se agitó durante otros 30 minutos a -78 °C. La mezcla resultante se añadió DMPU (16 mL, 132,82 mmol) y se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 90 minutos, seguido por adición de una solución de LiOH H2O (1,18 g, 28,12 mmol) en agua (20 mL). A continuación, THF was removed a presión reducida. El residuo se lavó con DCM (80 mL x 3). La fase acuosa se acidificó a pH 5~6 con HCl (aq.), se extrajo con mixture de DCM/metanol (80 mL x 3, 10:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener ácido (3S,4S)-1 ,2-bis(terbutoxicarbonil)-4-metilhexahidropiridazin-3-carboxílico (296 mg, 15,22 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M-H] calculado para C16H28N2O6344,2; experimental 343,1. Etapa 7. Una mezcla de ácido (3S,4S)-1,2-bis(ter-butoxicarbonil)-4-metilhexahidropiridazin-3-carboxílico (289 mg, 0,84 mmol) y (S)— 3— (1 — etil— 2— (2— (1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4,4,5,5— tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol (413,24 mg, 0,84 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C, se añadió DMAP (51,26 mg, 0,42 mmol) y DCC (692,53 mg, 3,36 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se neutralizó con agua/hielo (10 mL), se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,2— di— ter— butil 3— (3— (1 — etil— 2— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4,4,5,5— tetrametil— 1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1 indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropil) (3S,4S)-4-metiltetrahidropiridazin-1.2.3-tricarboxilato (538 mg, 78,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M-H] calculado para C45H67BN4O9818,5; experimental 819,4.</p>
<p id="p1540" num="1540">Etapa 8. Una solución de 1,2-di-ter-butil 3— (3— ( 1 — eti I— 2— (2— (( S)— 1 — m etox ieti I) pi r id i n— 3— i I)— 5— (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropil) (3S,4S)-4-metiltetrahidropiridazin— 1,2,3-tricarboxilato (508 mg, 0,62 mmol) en DCM (25 mL), se añadió TFA (25 mL) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró para obtener 3— (1 — etil— 2— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropil (3S,4S)-4-metilhexahidropiridazin-3-carboxilato (508 mg, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M-H] calculado para C35H51BN4O5618,4; experimental 619,3.</p>
<p id="p1541" num="1541">Etapa 9. Una solución de 3— (1 — etil— 2— (2— ((S)— 1 —metoxietil)piridin— 3— il)— 5— (4,4,5,5— tetrametil— 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H— indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropil (3S,4S)-4-metilhexahidropiridazin-3-carboxilato (508 mg, 0,82 mmol) y (S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((terbutoxicarbonil)amino)propanoico (288,41 mg, 0,82 mmol) en DMF (50 mL) a 0 °C, se añadió DIEA (1061,31 mg, 8,21 mmol), HATU (468,35 mg, 1,23 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se neutralizó con ice agua (30 mL) y se extrajo con 
<!-- EPO <DP n="322"/>-->EtOAc (30 imL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(1-etil-2-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3— i I)— 5— (4 ,4 , 5 , 5— tetram eti I— 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropil (3S,4S)-1-((S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)propanoil)-4-metilhexahidropiridazin-3-carboxilato (431 mg, 55,14 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M-H] calculado para C46H64BBrN6O8S 950,4; experimental 951,3.</p>
<p id="p1542" num="1542">Etapa 10. Una mezcla de Pd(DTBpf)Cl2 (27,39 mg, 0,042 mmol) y K3PO4 (89,2 mg, 0,42 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se purgó nitrógeno, stirred a 60 °C durante 5 minutos bajo atmósfera de nitrógeno, luego added una solución de 3— (1 — etil— 2— (2— ((S)— 1— metoxietil)piridin— 3— i I )— 5— (4 ,4 , 5, 5— tetram eti I— 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 indol— 3— il)— 2,2— dimetilpropil (3S,4S)-1 -((S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-((ter-butoxicarbonil)amino)propanoil)-4-metilhexahidropiridazin-3-carboxilato (200 mg, 0,21 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, luego se neutralizó con ice agua (5 mL), se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener de ter-butilo ((6<sup>3</sup>S,6<sup>4</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 6<sup>4</sup>, 10,10-trimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-2(4,2)-tiazol-1(5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato (70 mg, 44,72 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI): m/z [M-H] calculado para C40H52N6O6S 744,4; experimental 745,4.</p>
<p id="p1543" num="1543">Etapa 11. Una solución de de ter-butilo ((6<sup>3</sup>S,6<sup>4</sup>S,4S,Z)— 1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>— (2— ((S)— 1 — metoxietil)piridin— 3— il)— 6<sup>4</sup>, 10,10-trimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol— 6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)carbamato (70 mg, 0,094 mmol) en dioxano (5 mL), se añadió HCI en dioxano (5 mL, 4M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró a presión reducida para obtener (6<sup>3</sup>S,6<sup>4</sup>S,4S,Z)-4 -amino-1<sup>1</sup>— etil— 1<sup>2</sup>—(2—((S)— 1-metoxietil)piridin-3-il)-6<sup>4</sup>,10,10-trimetil-6<sup>1</sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1</sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1(5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (124 mg, crudo) en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z [M-H] calculado para C36H45N5O4S 644,3; experimental 645,3.</p>
<p id="p1544" num="1544">Etapa 12. Una mezcla de (6<sup>3</sup>S,6<sup>4</sup>S,4S,Z)-4-amino-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin-3-il)-6<sup>4</sup>,10,10— trimetil— 6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H-8-oxa-2(4,2)-tiazol-1 (5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-5,7-diona (112 mg, 0,17 mmol) y N-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)-N-metil-L-valina (50,92 mg, 0,21 mmol) en DMF (3 mL) a 0 °C, se añadió DIEA (1,795 g, 13,9 mmol), hexafluorofosfato de 2— cloro— 1,3— dimetilimidazolidinio (72,57 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener N-((2S)-1-(((6<sup>3</sup>S,6<sup>4</sup>S,4S,Z)-1<sup>1</sup>-etil-1<sup>2</sup>-(2-((S)-1-metoxietil)piridin— 3— il)— 6<sup>4</sup>, 10,10-trimetil-5,7-dioxo-6<sup>1 </sup>,6<sup>2</sup>,6<sup>3</sup>,6<sup>4</sup>,6<sup>5</sup>,6<sup>6</sup>-hexahidro-1<sup>1 </sup>H- 8-oxa-2(4,2)-tiazol-1(5,3)-indol-6(1,3)-piridazincicloundecafan-4-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metoxi-N-metilazetidin-1-carboxamida (25,6 mg, 16,92 % de rendimiento) en forma de un sólido. <sup>1</sup>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J= 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,30 -8,20 
<!-- EPO <DP n="323"/>-->(m, 1H), 7,86-7,70 (m, 3H), 7,61 -7,50 (m, 2H), 5,57 - 5,43 (m, 1H),5,07 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,39-4,21 (m, 3H), 4,20-4,01 (m, 5H), 3,96 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 3,82 (dd, J= 8,9, 3,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 1 H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,27 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,23 - 3,14 (m, 4H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 2H), 1,38 (d, J= 6,1 Hz, 4H), 0,98 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 6H), 0,85 - 0,72 (m, 6H), 0,43 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M-H] calculado para C<sub>46</sub>H<sub>62</sub>N<sub>8</sub>O<sub>7</sub>S 870,4; experimental 871,4.</p>
<p id="p1545" num="1545"></p>
<p id="p1546" num="1546">La siguiente tabla de compuestos (Tabla 3) se prepararon usando los métodos antes mencionados o sus variaciones, como conocen los expertos en la técnica.</p>
<p id="p1547" num="1547"></p>
<p id="p1548" num="1548">Tabla 3: Compuestos de ejemplo preparados por métodos de la presente invención</p>
<p id="p1549" num="1549"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1550" num="1550"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000323_0001" he="738" wi="1372" file="imgf000323_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="324"/>-->
 <p id="p1551" num="1551"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000324_0001" he="1163" wi="1372" file="imgf000324_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="325"/>-->
 <p id="p1552" num="1552"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000325_0001" he="1163" wi="1372" file="imgf000325_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="326"/>-->
 <p id="p1553" num="1553"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000326_0001" he="1163" wi="1372" file="imgf000326_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="327"/>-->
 <p id="p1554" num="1554"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000327_0001" he="1163" wi="1372" file="imgf000327_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="328"/>-->
 <p id="p1555" num="1555"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000328_0001" he="1163" wi="1372" file="imgf000328_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="329"/>-->
 <p id="p1556" num="1556"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000329_0001" he="1163" wi="1372" file="imgf000329_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="330"/>-->
 <p id="p1557" num="1557"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000330_0001" he="1154" wi="1372" file="imgf000330_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="331"/>-->
 <p id="p1558" num="1558"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000331_0001" he="1161" wi="1372" file="imgf000331_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="332"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000332_0001" he="745" wi="1372" file="imgf000332_0001.tif"/></p> <p id="p1559" num="1559"></p>
<p id="p1560" num="1560"></p>
<p id="p1561" num="1561">Blanco = no determinado</p>
<p id="p1562" num="1562"></p>
<p id="p1563" num="1563">Ensayos biológicos</p>
<p id="p1564" num="1564"></p>
<p id="p1565" num="1565">Ensayo de potencia: pERK</p>
<p id="p1566" num="1566">El propósito de este ensayo es medir la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir K-Ras en las células. El K-Ras activado induce un aumento de la fosforilación de ERK en Treonina 202 y Tirosina 204 (pERK). Este procedimiento mide una disminución de pERK celular en respuesta a los compuestos de prueba. El procedimiento descrito a continuación en las células NCI-H358 es aplicable a K-Ras G12C.</p>
<p id="p1567" num="1567">Nota: este protocolo se puede ejecutar sustituyendo otras líneas celulares para caracterizar inhibidores de otras variantes de RAS, incluyendo, por ejemplo, AsPC-1 (K-Ras G12D), Capan-1 (K-Ras G12V) o NCI-H1355 (K-Ras G13C).</p>
<p id="p1568" num="1568">Las células NCI-H358 se cultivaron y mantuvieron usando medios y procedimientos 
<!-- EPO <DP n="333"/>-->recomendados por la ATCC. El día anterior a la adición del compuesto, las células se sembraron en placas de cultivo celular de 384 pocilios (40 μl/pocillo) y se cultivaron durante la noche en una incubadora de CO2al 5% a 37°C. Los compuestos de prueba se prepararon en diluciones de 10, 3 veces en DMSO, con una alta concentración de 10 mM. El día del ensayo, se añadieron 40 ni de compuesto de prueba a cada pocilio de la placa de cultivo celular usando un manipulador de líquidos Echo550 (LabCyte®). Las concentraciones de compuesto de prueba se probaron por duplicado. Después de la adición del compuesto, las células se incubaron 4 horas a 37 °C, 5% de CO<sub>2</sub>. Después de la incubación, se eliminó el medio de cultivo y las células se lavaron una vez con solución salina tamponada con fosfato.</p>
<p id="p1569" num="1569">En algunos experimentos, se determinó el nivel de pERK celular usando el kit de ensayo AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (PerkinElmer). Las células se Usaron en 25 μl de tampón de lisis, con agitación a 600 RPM a temperatura ambiente. El lisado (10 μl) se transfirió a una placa Opti-plate de 384 pocilios (PerkinElmer) y se añadieron 5 μl de mezcla de aceptor. Después de una incubación de 2 horas en la oscuridad, se añadieron 5 μl de mezcla de donante, se selló la placa y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. La señal se leyó en un lector de placas Envision (PerkinElmer) usando configuraciones estándar de AlphaLISA. El análisis de los datos brutos se realizó en Excel (Microsoft) y Prism (GraphPad). La señal se representó frente al logaritmo decenal de la concentración de compuesto, y la IC<sub>50 </sub>se determinó ajustando un modelo de respuesta de concentración sigmoidea de 4 parámetros.</p>
<p id="p1570" num="1570">En otros experimentos, el pERK celular se determinó mediante In-Cell Western. Después del tratamiento con el compuesto, las células se lavaron dos veces con 200 μl de solución salina tamponada con tris (TBS) y se fijaron durante 15 minutos con 150 μl de paraformaldehído al 4% en TBS. Las células fijadas se lavaron 4 veces durante 5 minutos con TBS que contenía Tritón X-100 (TBST) al 0,1% y luego se bloquearon con 100 μl de tampón de bloqueo Odyssey (LI-COR) durante 60 minutos a temperatura ambiente. El anticuerpo primario (pERK, CST^l370, Cell Signaling Technology) se diluyó 1 :200 en tampón de bloqueo y se añadieron 50 μl a cada pocilio y se incubaron durante la noche a 4 °C. Las células se lavaron 4 veces durante 5 minutos con TBST. Se añadieron el anticuerpo secundario (IR-800CW de conejo, LI-COR, diluido 1 : 800) y la tinción de ADN DRAQ5 (LI-COR, diluido 1 :2000) y se incubaron 1-2 horas a temperatura ambiente. Las células se lavaron 4 veces durante 5 minutos con TBST. Las placas se escanearon en un Li-COR Odyssey CLx Imager. El análisis de los datos brutos se realizó en Excel (Microsoft) y Prism (GraphPad). La señal se representó frente al logaritmo decenal de la concentración de compuesto, y la IC<sub>50 </sub>se determinó ajustando un modelo de respuesta de concentración sigmoidea de 4 parámetros.</p>
<p id="p1571" num="1571"></p>
<p id="p1572" num="1572">Determinación de la viabilidad celular en líneas celulares cancerosas mutantes RAS Protocolo: Ensayo de viabilidad celular CelITiter-Glo®</p>
<p id="p1573" num="1573">Nota: El siguiente protocolo describe un procedimiento para controlar la viabilidad celular de las líneas celulares de cáncer mutantes K-Ras en respuesta a un compuesto de la invención. Pueden emplearse otras isoformas de RAS, aunque el número de células a sembrar variará según la línea 
<!-- EPO <DP n="334"/>-->celular utilizada.</p>
<p id="p1574" num="1574">El propósito de este ensayo celular fue determinar los efectos de los compuestos de prueba sobre la proliferación de tres líneas celulares de cáncer humano (NCI-H358 (K-Ras G12C), AsPC-1 (K-Ras G12D), Capan-1 (K-Ras G12V)) durante un período de tratamiento de 5 días cuantificando la cantidad de ATP presente en el punto final utilizando el Reactivo CelITiter-Glo® 2.0 (Promega).</p>
<p id="p1575" num="1575">Las células se sembraron a 250 células/pocillo en 40 μl de medio de crecimiento en placas de ensayo de 384 pocilios y se incubaron durante la noche en una atmósfera humidificada de CO<sub>2 </sub>al 5% a 37°C. El día del ensayo, primero se diluyeron soluciones madre 10 mM de compuestos de prueba en soluciones 3 mM con DMSO al 100%. Se transfirieron soluciones de compuesto bien mezcladas (15 μl) a los siguientes pocilios que contenían 30 μl de DMSO al 100% y se repitieron hasta que se realizó una dilución en serie de 9 concentraciones 3 veces (concentración de ensayo inicial de 10 μΜ). Los compuestos de ensayo (132,5 ni) se dispensaron directamente en las placas de ensayo que contenían células. Las placas se agitaron durante 15 segundos a 300 rpm, se centrifugaron y se incubaron en una atmósfera humidificada de CO<sub>2 </sub>al 5% a 37 °C durante 5 días. El día 5, las placas de ensayo y su contenido se equilibraron a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió el reactivo CelITiter-Glo® 2.0 (25 μl) y el contenido de la placa se mezcló durante 2 minutos en un agitador orbital antes de la incubación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La luminiscencia se midió utilizando PerkinElmer Enspire. Los datos se normalizaron mediante lo siguiente: (Señal de muestra/DMSO promedio)*100. Los datos se ajustaron mediante un ajuste logístico de cuatro parámetros.</p>
<p id="p1576" num="1576"></p>
<p id="p1577" num="1577">Interrupción de la interacción del dominio de unión a Ras de B-Raf (BRAF<sup>RBD</sup>) con K-Ras por los compuestos de la invención (también llamado ensayo FRET o ensayo MOA) Nota - El siguiente protocolo describe un procedimiento para monitorear la interrupción de la unión de K-Ras G 12C (GMP-PNP) a BRAF <sup>RBD </sup>por un compuesto de la invención. Este protocolo también se puede ejecutar sustituyendo otras proteínas Ras o nucleótidos.</p>
<p id="p1578" num="1578">El propósito de este ensayo bioquímico fue medir la capacidad de los compuestos de prueba para facilitar la formación de complejos ternarios entre una isoforma K-Ras cargada de nucleótidos y ciclofilina A; el complejo ternario resultante interrumpe la unión a una construcción BRAF<sup>RBD</sup>, inhibiendo la señalización de K-Ras a través de un efector RAF. Los datos se expresan como valores de IC<sub>50</sub>.</p>
<p id="p1579" num="1579">En un tampón de ensayo que contiene HEPES 25 mM pH 7.3, Tween20 al 0,002%, BSA al 0,1%, NaCl 100 mM y MgCL 5 mM, se combinaron ciclofilina A sin etiqueta, His6-K-Ras-GMPPNP y GST-BRAF<sup>RBD </sup>en un ensayo de 384 pocilios placa a concentraciones finales de 25 μΜ, 12,5 nM y 50 nM, respectivamente. El compuesto estaba presente en los pocilios de la placa como una serie de dilución de 3 veces de 10 puntos comenzando con una concentración final de 30 μΜ. Después de la incubación a 25 °C durante 3 horas, se añadió una mezcla de Anti-His Eu-W1024 y anti-GST aloficocianina a los pocilios de las muestras de ensayo a concentraciones finales de 10 nM y 50 nM, respectivamente, y la reacción se incubó durante 1,5 horas más. La señal <!-- EPO <DP n="335"/>-->TRFRET se leyó en un lector de microplacas (Ex 320 nm, Em 665/615 nm). Los compuestos que facilitan la rotura de un complejo K-Ras: RAF se identificaron como los que provocan una disminución en la relación TR-FRET en relación con los pocilios de control de DMSO.</p>
<p id="p1580" num="1580"></p>
<p id="p1581" num="1581">Tabla 4: Datos de ensayos biológicos para compuestos representativos de la presente invención</p>
<p id="p1582" num="1582"></p>
<p id="p1583" num="1583"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000335_0001" he="295" wi="1962" file="imgf000335_0001.tif"/></p> <p id="p1584" num="1584"></p>
<p id="p1585" num="1585">Blanco = no determinado</p>
<p id="p1586" num="1586"></p>
<p id="p1587" num="1587">Datos de ensayo de viabilidad celular H358 adicional</p>
<p id="p1588" num="1588"><sup>*</sup>Clave:</p>
<p id="p1589" num="1589">+++++: IC<sub>50 </sub>&gt; 10 uM</p>
<p id="p1590" num="1590">++++: 10 uM &gt; IC<sub>50 </sub>&gt; 1 uM</p>
<p id="p1591" num="1591">+++: 1 uM &gt; IC<sub>50 </sub>&gt; 0,1 uM</p>
<p id="p1592" num="1592">++! 0,1 uM &gt; IC<sub>50 </sub>≥ 0,01 uM</p>
<p id="p1593" num="1593">+! IC<sub>50 </sub>&lt; 0,01 uM</p>
<p id="p1594" num="1594"></p>
<p id="p1595" num="1595">Tabla 5. Datos de ensayo de viabilidad celular H358 (K-Ras G12C, IC<sub>50</sub>, uM):</p>
<p id="p1596" num="1596"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1597" num="1597"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000335_0002" he="351" wi="1686" file="imgf000335_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="336"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000336_0001" he="874" wi="1686" file="imgf000336_0001.tif"/></p> <p id="p1598" num="1598"></p>
<p id="p1599" num="1599"></p>
<p id="p1600" num="1600"><sup>*</sup>Clave:</p>
<p id="p1601" num="1601">+++++: IC<sub>50 </sub>&gt; 10 uM</p>
<p id="p1602" num="1602">++++: 10 uM &gt; IC<sub>50 </sub>&gt; 1 uM</p>
<p id="p1603" num="1603">+++: 1 uM &gt; IC<sub>50 </sub>&gt; 0,1 uM</p>
<p id="p1604" num="1604">++! 0,1 uM &gt; IC<sub>50 </sub>≥ 0,01 uM</p>
<p id="p1605" num="1605">+! IC<sub>50 </sub>&lt; 0,01 uM</p>
<p id="p1606" num="1606"></p>
<p id="p1607" num="1607">Tabla 6. Datos de ensayo de viabilidad celular Capan-1 (K-Ras G12V, IC<sub>50</sub>, uM): 
<!-- EPO <DP n="337"/>--> <img img-content="table" inline="no" id="imgf000337_0001" he="1164" wi="1657" file="imgf000337_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="338"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000338_0001" he="292" wi="1657" file="imgf000338_0001.tif"/></p> <p id="p1608" num="1608"></p>
<p id="p1609" num="1609"></p>
<p id="p1610" num="1610">Datos de ensayo de disrupción de Ras-Raf/FRET/MOA adicional (IC<sub>50</sub>, uM): <sup>*</sup>Clave:</p>
<p id="p1611" num="1611">+++++: IC<sub>50 </sub>&gt; 10 uM</p>
<p id="p1612" num="1612">++++: 10 uM &gt; IC<sub>50 </sub>&gt; 1 uM</p>
<p id="p1613" num="1613">+++: 1 uM &gt; IC<sub>50 </sub>&gt; 0,1 uM</p>
<p id="p1614" num="1614">++! 0,1 uM &gt; IC<sub>50 </sub>≥ 0,01 uM</p>
<p id="p1615" num="1615">+! IC<sub>50 </sub>&lt; 0,01 uM</p>
<p id="p1616" num="1616"></p>
<p id="p1617" num="1617">Tabla 7. Datos de KRAS G12D FRET</p>
<p id="p1618" num="1618"></p> <p align='center'></p>
<p id="p1619" num="1619"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000338_0002" he="555" wi="1686" file="imgf000338_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="339"/>-->
 <p id="p1620" num="1620"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000339_0001" he="1047" wi="1686" file="imgf000339_0001.tif"/></p> <p id="p1621" num="1621"></p>
<p id="p1622" num="1622">Tabla 8. Datos de KRAS G12C FRET</p> <p id="p1623" num="1623"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000339_0002" he="60" wi="1686" file="imgf000339_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="340"/>-->
 <p id="p1624" num="1624"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000340_0001" he="1162" wi="1686" file="imgf000340_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="341"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000341_0001" he="351" wi="1686" file="imgf000341_0001.tif"/></p> <p id="p1625" num="1625"></p>
<p id="p1626" num="1626">Tabla 9. Datos de KRAS G12S FRET</p>
<p id="p1627" num="1627"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000341_0002" he="758" wi="1657" file="imgf000341_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="342"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000342_0001" he="873" wi="1657" file="imgf000342_0001.tif"/></p> <p id="p1628" num="1628"></p>
<p id="p1629" num="1629">Tabla 10. Datos de KRAS G13C FRET</p>
<p id="p1630" num="1630"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000342_0002" he="235" wi="1686" file="imgf000342_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="343"/>-->
 <p id="p1631" num="1631"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000343_0001" he="1163" wi="1686" file="imgf000343_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="344"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000344_0001" he="205" wi="1686" file="imgf000344_0001.tif"/></p> <p id="p1632" num="1632"></p>
<p id="p1633" num="1633">Tabla 11. Datos de KRAS G12V FRET</p>
<p id="p1634" num="1634"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000344_0002" he="903" wi="1686" file="imgf000344_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="345"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000345_0001" he="670" wi="1686" file="imgf000345_0001.tif"/></p> <p id="p1635" num="1635"></p>
<p id="p1636" num="1636">Tabla 12. Datos de KRAS WT FRET</p>
<p id="p1637" num="1637"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000345_0002" he="438" wi="1686" file="imgf000345_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="346"/>-->
 <p id="p1638" num="1638"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000346_0001" he="1163" wi="1686" file="imgf000346_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="347"/>-->
 <p id="p1639" num="1639">Tabla 13. Datos de KRAS G13D FRET</p>
<p id="p1640" num="1640"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000347_0001" he="1106" wi="1686" file="imgf000347_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="348"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000348_0001" he="466" wi="1686" file="imgf000348_0001.tif"/></p> <p id="p1641" num="1641"></p>
<p id="p1642" num="1642">Tabla 14. Datos de KRAS Q61H FRET</p>
<p id="p1643" num="1643"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000348_0002" he="642" wi="1686" file="imgf000348_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="349"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000349_0001" he="235" wi="1686" file="imgf000349_0001.tif"/></p> <p id="p1644" num="1644"></p>
<p id="p1645" num="1645">Tabla 15. Datos de NRAS G12C FRET</p>
<p id="p1646" num="1646"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000349_0002" he="874" wi="1686" file="imgf000349_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="350"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000350_0001" he="641" wi="1686" file="imgf000350_0001.tif"/></p> <p id="p1647" num="1647"></p>
<p id="p1648" num="1648">Tabla 16. Datos de NRAS WT FRET</p>
<p id="p1649" num="1649"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000350_0002" he="468" wi="1686" file="imgf000350_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="351"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000351_0001" he="409" wi="1686" file="imgf000351_0001.tif"/></p> <p id="p1650" num="1650"></p>
<p id="p1651" num="1651">Tabla 17. Datos de NRAS Q61K FRET</p>
<p id="p1652" num="1652"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000351_0002" he="700" wi="1716" file="imgf000351_0002.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="352"/>-->
 <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000352_0001" he="147" wi="1716" file="imgf000352_0001.tif"/></p> <p id="p1653" num="1653"></p>
<p id="p1654" num="1654">Tabla 18. Datos de NRAS Q61R FRET</p>
<p id="p1655" num="1655"></p> <p align='center'><img img-content="table" inline="no" id="imgf000352_0002" he="840" wi="1822" file="imgf000352_0002.tif"/></p> <p id="p1656" num="1656"></p>
<p id="p1657" num="1657">Paneles de proliferación celular in vitro</p>
<p id="p1658" num="1658">Se evaluó el potencial de inhibición del crecimiento celular con un sistema CrownBio</p>
<p id="p1659" num="1659">usando métodos estándar. En resumen, las líneas celulares se cultivaron en un medio apropiado 
<!-- EPO <DP n="353"/>-->y se sembraron en metilcelulosa 3D. La inhibición del crecimiento celular se determinó por CelITiter-Glo® después de 5 días de cultivo con concentraciones crecientes de compuestos. La potencia del compuesto se informó como la concentración de inhibición al 50% (CI50 absoluta). El ensayo tuvo lugar durante 7 días. El día 1, las células en cultivo 2D se recogieron durante el crecimiento logarítmico suspendidas en medio de cultivo a 1 x 10<sup>5 </sup>células/ml. Se utilizaron densidades celulares más altas o más bajas para algunas líneas celulares en base a la optimización previa. Se mezclaron 3,5 ml de suspensión celular con medio de cultivo al 6,5% con metilcelulosa al 1%, dando como resultado una suspensión celular con metilcelulosa al 0,65%. Se distribuyeron 90 μl de esta suspensión en los pocilios de 2 placas de 96 pocilios. Se utilizó una placa para la lectura del día 0 y se utilizó 1 placa para el experimento de punto final. Las placas se incubaron durante la noche a 37 °C con 5% de CO<sub>2</sub>. El día 2, se retiró una placa (para la lectura t0) y se agregaron 10 μl de medio de cultivo más 100 μl de reactivo CelITiter-Glo® a cada pocilio. Después de mezclar y una incubación de 10 minutos, se registró la luminiscencia en un lector de etiquetas múltiples EnVision (Perkin Elmer). Los compuestos en DMSO se diluyeron en el medio de cultivo de tal manera que la concentración final máxima del compuesto fue de 10 μΜ y se realizaron diluciones seriadas de 4 veces para generar una serie de concentraciones de 9 puntos. Se agregaron 10 μl de solución de compuesto a 10 veces la concentración final en los pocilios de la segunda placa. La placa se incubó durante 120 horas a 37 °C y 5% de CO<sub>2</sub>. En el día 7 se retiraron las placas, se agregaron 100 μl de reactivo CelITiter-Glo® a cada pocilio y después de mezclar y una incubación de 10 minutos, se registró la luminiscencia en un lector de etiquetas múltiples EnVision (Perkin Elmer). Los datos se exportaron a GeneData Screener y se modelaron con un modelo de respuesta de concentración sigmoidea con el fin de determinar la CI50 para la respuesta compuesta.</p>
<p id="p1660" num="1660">No todas las líneas celulares con una mutación RAS dada pueden ser igualmente sensibles a un inhibidor de RAS dirigido a esa mutación, debido a la expresión diferencial de los transportadores de eflujo, dependencias variables de la activación de la vía RAS por razones de crecimiento. Esto se ha ejemplificado con la línea celular KYSE-410 que, a pesar de tener una mutación KRAS G12C, es insensible al inhibidor de KRAS G12C (OFF) MRTX-849 (Hallin et al., Cáncer Discovery 10: 54-71 (2020)) y la línea celular SW1573, que es insensible al inhibidor AMG510 de KRAS G12C (OFF) (Canon et al., Nature 575: 217-223 (2019)).</p>
<p id="p1661" num="1661"></p>
<p id="p1662" num="1662">Tabla 19: valores de IC<sub>50 </sub>para diversas líneas celulares de cáncer con el compuesto B, compuesto C y compuesto D</p>
<p id="p1663" num="1663"><sup>*</sup>Clave:</p>
<p id="p1664" num="1664">sensibilidad baja: IC<sub>50 </sub>&gt; 1 uM</p>
<p id="p1665" num="1665">sensibilidad moderada: 1 uM &gt; IC<sub>50 </sub>&gt; 0,1 uM</p>
<p id="p1666" num="1666">mucha sensibilidad: IC<sub>50 </sub>&lt; 0,1 uM</p>
<p id="p1667" num="1667"></p>
<p id="p1668" num="1668"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000353_0001" he="89" wi="1962" file="imgf000353_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="354"/>-->
 <p id="p1669" num="1669"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000354_0001" he="1147" wi="1962" file="imgf000354_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="355"/>-->
 <p id="p1670" num="1670"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000355_0001" he="1147" wi="1962" file="imgf000355_0001.tif"/></p> <!-- EPO <DP n="356"/>-->
 <p id="p1671" num="1671"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000356_0001" he="882" wi="1962" file="imgf000356_0001.tif"/></p> <p id="p1672" num="1672"></p>
<p id="p1673" num="1673"></p>
<p id="p1674" num="1674">Datos de PF in vivo y de eficacia con el compuesto A, un compuesto de la presente invención</p>
<p id="p1675" num="1675">FIG. 1 A:</p>
<p id="p1676" num="1676">Métodos: Se utilizó el modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma pancreático humano Capan-2 KRASG12V /wt para un estudio de PK / PD de tratamiento con un solo día (Figura 1A). Se administró el compuesto A (Capan-2 pERK K-Ras G12D EC50: 0,0037 uM) en una dosis única de 100 mg / kg o dos veces al día (segunda dosis administrada 8 horas después de la primera dosis) o administrada (po). Los grupos de tratamiento con colecciones de muestras en varios momentos se resumen en la Tabla 20 a continuación. Se recogieron muestras de tumores 
<!-- EPO <DP n="357"/>-->para evaluar la modulación de la vía de señalización de RAS/ERK midiendo el nivel de ARNm de DUSP6 humano en ensayo de qPCR, mientras que se recogieron muestras de plasma sanguíneo acompañantes para medir los niveles del Compuesto A circulante.</p>
<p id="p1677" num="1677"></p>
<p id="p1678" num="1678">Tabla 20. Resumen de grupos de tratamiento, dosis y puntos temporales para estudios de PK/PD de dosis única con tumores Capan-2.</p>
<p id="p1679" num="1679"></p>
<p id="p1680" num="1680"><img img-content="table" inline="no" id="imgf000357_0001" he="158" wi="1878" file="imgf000357_0001.tif"/></p> <p id="p1681" num="1681"></p>
<p id="p1682" num="1682"></p>
<p id="p1683" num="1683">Resultados: En la FIG. 1A, el compuesto A administrado a 100 mg/kg como dosis única inhibió los niveles de ARNm de DUSP6 en tumores &gt; 95% durante 10 horas. Una segunda dosis de Compuesto A 8 horas después de la primera administración mantuvo la modulación de la vía del 93% durante 24 horas. Estos datos indican que el Compuesto A proporciona una fuerte modulación de la vía MAPK con una cobertura continua del objetivo.</p>
<p id="p1684" num="1684"></p>
<p id="p1685" num="1685">FIG. 1 B:</p>
<p id="p1686" num="1686">Métodos: Se evaluaron los efectos del compuesto A sobre el crecimiento de células tumorales in vivo en el modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma pancreático humano Capan-2 KRASG12V/wt usando ratones desnudos BALB/c hembra (6-8 semanas de edad). A los ratones se les implantaron células tumorales Capan-2 en Matrigel al 50% (4 x 10<sup>6 </sup>células/ratón) por vía subcutánea en el flanco. Una vez que los tumores alcanzaron un tamaño medio de -180 mm<sup>3</sup>, los ratones se asignaron al azar a grupos de tratamiento para iniciar la administración de los artículos de prueba o el vehículo. El compuesto A se administró por vía oral (po) dos veces al día a 100 mg/kg. Se administró un inhibidor de SHP2, RMC-4550 (disponible comercialmente), por vía oral en días alternos a 20 mg/kg. Se midió el peso corporal y el volumen del tumor (usando calibradores) dos veces por semana hasta los puntos finales del estudio. Regresiones tumorales calculadas como una disminución &gt; 10% en el volumen tumoral inicial. Todos los brazos de dosificación fueron bien tolerados.</p>
<p id="p1687" num="1687">Resultados: En la FIG. 1 B, el agente único SHP2i RMC-4550 dosificado en días alternos a 20 mg/kg por vía oral dio como resultado un 39% de TGI. El compuesto A de agente único administrado a 100 mg/kg po dos veces al día condujo a un TGI del 98%, con 4/10 (40%) animales individuales logrando regresiones tumorales. La combinación del compuesto A y RMC-4550 dio como resultado una regresión tumoral total del 35%, con regresiones tumorales individuales observadas en 7/9 (77,8%) animales individuales al final del tratamiento (día 40 después de iniciado el tratamiento) en el modelo Capan-2 CDX con heterocigoto KRASG12V. La actividad antitumoral del compuesto A y los brazos de combinación fue estadísticamente significativa en 
<!-- EPO <DP n="358"/>-->comparación con el grupo de control (<sup>*** </sup>p &lt;0,001, ANOVA unidireccional ordinario con comparaciones múltiples mediante una prueba de Tukey post-hoc), mientras que RMC-4550 no fue significativo a estas dosis.</p>
<p id="p1688" num="1688">Si bien la invención se ha descrito en relación con formas de realización específicas de la misma, se entenderá que es susceptible de modificaciones adicionales y esta solicitud está destinada a cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención y la inclusión de tales desviaciones de la presente divulgación entran dentro de la práctica conocida o habitual dentro de la técnica a la que pertenece la invención y pueden aplicarse a las características esenciales establecidas en este documento.</p>
<p id="p1689" num="1689">Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente se incorporan aquí como referencia en su totalidad en la misma medida que si cada publicación, patente o solicitud de patente individual se indicara específica e individualmente para ser incorporada por referencia en su totalidad. 
</p>
</description>
<claims id="claims" lang="es">
<claim id="clm-0001" num ="0001"><!-- EPO <DP n="359"/>-->
 <claim-text>REIVINDICACIONES</claim-text>

<claim-text>1. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, CARACTERIZADO porque tiene la estructura de la fórmula I:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000359_0001" he="312" wi="922" file="imgf000359_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text></claim-text>
<claim-text>Fórmula I</claim-text>
<claim-text>en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</claim-text>
<claim-text>A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C2-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C2-C5 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>B es -CH(R<sup>9</sup>)- o &gt;C=CR<sup>9</sup>R<sup>9’ </sup>donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C1-C5 de 5 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>G es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroalquileno C1-C4 de 2 a 6 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R<sup>6</sup>)-donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, -C(O)NH-CH(R<sup>6</sup>)- donde C se liga con -C(R<sup>7</sup>R<sup>8</sup>)-, heteroalquileno C1-C4 de 2 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C2-C7 de 3 a 8 miembros;</claim-text>
<claim-text>L está ausente o es un enlazador de fórmula II: A<sup>1</sup>-(B<sup>1</sup>)f-(C<sup>1</sup>)g-(B<sup>2</sup>)h-(D<sup>1</sup>)-(B<sup>3</sup>)i-(C<sup>2</sup>)j-(B<sup>4</sup>)k-A<sup>2</sup>;</claim-text>
<claim-text>W es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4 heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 
<!-- EPO <DP n="360"/>-->miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>A<sup>1 </sup>es un enlace entre el enlazador y B;</claim-text>
<claim-text>A<sup>2 </sup>es un enlace entre W y el enlazador;</claim-text>
<claim-text>B<sup>1</sup>, B<sup>2</sup>, B<sup>3 </sup>y B<sup>4</sup>, se seleccionan cada uno, independientemente, de alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, heteroalquileno C1-C3 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, O, S y NR<sup>N</sup>;</claim-text>
<claim-text>R<sup>N </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-C7 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>C<sup>1 </sup>y C<sup>2 </sup>se seleccionan cada uno, independientemente, de carbonilo, tiocarbonilo, sulfonilo o fosforilo;</claim-text>
<claim-text>f, g, h, i, j y k son cada uno, independientemente, 0 o 1 ;</claim-text>
<claim-text>D<sup>1 </sup>es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, polietilenglicoleno C2-C10 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C10 de 2 a 12 miembros opcionalmente sustituido, o un enlace químico que une A<sup>1</sup>-(B<sup>1</sup>)f-(C<sup>1</sup>)g-</claim-text>
<claim-text>(B<sup>2</sup>)h- al -(B<sup>3</sup>)i-(C<sup>2</sup>)j-(B<sup>4</sup>)k-A<sup>2</sup>;</claim-text>
<claim-text>X<sup>1 </sup>es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, NR, O o S(O)n;</claim-text>
<claim-text>X<sup>2 </sup>es O o NH;</claim-text>
<claim-text>X<sup>3 </sup>es N o CH;</claim-text>
<claim-text>n es 0, 1 o 2;</claim-text>
<claim-text>R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2; cada R<sup>’ </sup>es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>5 </sup>es CH, CH2 o N;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>6 </sup>es C(O), CH, CH2 o N;</claim-text>
<claim-text>R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o</claim-text>
<claim-text>R<sup>1 </sup>y R<sup>2 </sup>se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>2 </sup>está ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 
<!-- EPO <DP n="361"/>-->opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C5 de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</claim-text>
<claim-text>R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7a </sup>y R<sup>8a </sup>son, de modo independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>9 </sup>es hidrógeno, F, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>9 </sup>y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="362"/>--></claim-text> <claim-text>R<sup>9’ </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>10 </sup>es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3;</claim-text>
<claim-text>R<sup>10a </sup>es hidrógeno o halo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3; y</claim-text>
<claim-text>R<sup>16 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3;</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquileno, heteroarileno y heteroalquileno comprenden uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y</claim-text>
<claim-text>en donde los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres sustituyentes en cada átomo de carbono sustituible, si la valencia lo permite, seleccionados independientemente entre un grupo que consiste en: deuterio; halógeno; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)0-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)0-4Ph que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)o-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede estar sustituido con R°; heterocicloalquilo C1-C7 de 4 a 8 miembros saturado o insaturado; cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R<sup>o</sup>)2; -(CH2)o-4N(R<sup>o</sup>)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R<sup>o</sup>) C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)O-4N(R<sup>o</sup>)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R<sup>o</sup>; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR<sup>o</sup>; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)-S(O)2-R°; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR<sup>o</sup>; -(CH2)0-4C(O)OSÍR<sup>o</sup>3; -(CH2)0-4 OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR<sup>o</sup>; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R<sup>o</sup>; -(CH2)0-4C(O)NR<sup>o</sup>2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR<sup>o</sup>2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR<sup>o</sup>; -(CH2)0-4S(O)2R<sup>o</sup>; -(CH2)0-4S(O)2OR<sup>o</sup>; -(CH2)0-4OS(O)2R<sup>o</sup>; -S(O)2NR°2;</claim-text>
<claim-text>-(CH2)0-4S(O)R<sup>O</sup>; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R<sup>o</sup>2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SÍR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o (alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, donde cada R° es independientemente hidrógeno, alifático -C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-iPh, -CH2-(anillo heteroarilo C1-C5 de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada R° puede estar sustituido;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes monovalentes adecuados en R° o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes, pueden ser, independientemente, halógeno; -(CH2)0-2R·, -(haloR ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR·, -(CH2)o-2CH(OR )2; -O(haloR·), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(O)R·, -(CH2)O-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR·, -(CH2)0-2SR·, -(CH2)O-2SH, -(CH2)O-2NH2, -(CH2)O-2NHR·, -(CH2)O-2NR 2, -NO2, -SÍR 3, -OSÍR 3, -C(O)SR· -(alquilen C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR·, o -SSR en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y se selecciona, de modo 
<!-- EPO <DP n="363"/>-->independiente, de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3 O-y -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados que están unidos a carbonos vecinos sustituibles de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en el grupo alifático R* incluyen halógeno, -R , -(haloR ), -OH, -OR , -O(haloR ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR , -NR 2 o -NO2, en donde cada R no está sustituido o cuando es precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un nitrógeno sustituible de un grupo opcionalmente sustituido incluyen -R<sup>†</sup>, -NR<sup>†</sup>2, -C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)OR<sup>†</sup>, -C(O)C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)CH2C(O)R<sup>†</sup>, -S(O)2R<sup>†</sup>, -S(O)2NR<sup>†</sup>2, -C(S)NR<sup>†</sup>2, -C(NH)NR<sup>†</sup>2 o -N(R<sup>†</sup>)S(O)2R<sup>†</sup>; en donde cada R<sup>† </sup>es, de modo independiente, hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R<sup>†</sup>, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un grupo alifático de R<sup>† </sup>son de modo independiente: halógeno, -R , -(haloR ), -OH, -OR , -O(haloR·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR , -NR 2 o -NO2, en donde cada R* no está sustituido o cuando es precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R<sup>† </sup>incluyen =O y =s. 
<!-- EPO <DP n="364"/>--></claim-text> <claim-text>2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula le:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000364_0001" he="290" wi="871" file="imgf000364_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text>Fórmula le</claim-text>
<claim-text></claim-text>
<claim-text>en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</claim-text>
<claim-text>A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C2-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C2-C5 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R<sup>11</sup>)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C1-C5 de 5 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>L está ausente o es un enlazador de acuerdo con la reivindicación 1 ;</claim-text>
<claim-text>W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4 heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>X<sup>2 </sup>es O o NH;</claim-text>
<claim-text>X<sup>3 </sup>es N o CH;</claim-text>
<claim-text>n es 0, 1 o 2;</claim-text>
<claim-text>R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R’, S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</claim-text>
<claim-text>cada R es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N; 
<!-- EPO <DP n="365"/>--></claim-text> <claim-text>Y<sup>5 </sup>e Y<sup>6 </sup>son, de modo independiente, CH o N;</claim-text>
<claim-text>R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C5 de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</claim-text>
<claim-text>R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente 
<!-- EPO <DP n="366"/>-->sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3; y</claim-text>
<claim-text>R<sup>11 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C3;</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquileno, heteroarileno y heteroalquileno comprenden uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos sustituidos opcionalmente están sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1,</claim-text>

<claim-text>3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula Id:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000366_0001" he="258" wi="779" file="imgf000366_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text>Fórmula Id</claim-text>
<claim-text></claim-text>
<claim-text>en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes;</claim-text>
<claim-text>A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C2-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C2-C5 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C1-C5 de 5 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>L está ausente o es un enlazador de acuerdo con la reivindicación 1 ;</claim-text>
<claim-text>W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4 heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; 
<!-- EPO <DP n="367"/>--></claim-text> <claim-text>n es 0, 1 o 2;</claim-text>
<claim-text>R es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, C(O)R’, C(O)OR’, C(O)N(R’)2, S(O)R\ S(O)2R’ o S(O)2N(R’)2;</claim-text>
<claim-text>cada R es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>1 </sup>es C, CH o N;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>2</sup>, Y<sup>3</sup>, Y<sup>4 </sup>e Y<sup>7 </sup>son, de modo independiente, C o N;</claim-text>
<claim-text>Y<sup>5 </sup>e Y<sup>6 </sup>son, de modo independiente, CH o N;</claim-text>
<claim-text>R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C5 de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>4 </sup>está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos;</claim-text>
<claim-text>R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 
<!-- EPO <DP n="368"/>-->opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y</claim-text>
<claim-text>R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3;</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquileno, heteroarileno y heteroalquileno comprenden uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos sustituidos opcionalmente están sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1,</claim-text>

<claim-text>4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADO porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula le:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000368_0001" he="205" wi="585" file="imgf000368_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text>Fórmula le</claim-text>
<claim-text>en donde</claim-text>
<claim-text>A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C2-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C2-C5 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C1-C5 de 5 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>L está ausente o es un enlazador de acuerdo con la reivindicación 1 ;</claim-text>
<claim-text>W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, 
<!-- EPO <DP n="369"/>-->guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4 heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>2 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C5 de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>3 </sup>está ausente o R<sup>2 </sup>y R<sup>3 </sup>se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>5 </sup>es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-C4, ciclopropilo o ciclobutilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>es hidrógeno o metilo;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7 </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o</claim-text>
<claim-text>R<sup>6 </sup>y R<sup>7 </sup>se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8 </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7 </sup>y R<sup>8 </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR<sup>7’</sup>R<sup>8’</sup>; C=N(OH), C=N(O-alquilo C1-C3), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7’ </sup>es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8’ </sup>es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C13 de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R<sup>7’ </sup>y R<sup>8’ </sup>se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros 
<!-- EPO <DP n="370"/>-->opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y</claim-text>
<claim-text>R<sup>10 </sup>es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquileno, heteroarileno y heteroalquileno comprenden uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos sustituidos opcionalmente están sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1,</claim-text>

<claim-text>5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, CARACTERIZADO porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula If:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000370_0001" he="258" wi="752" file="imgf000370_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text>Fórmula If</claim-text>
<claim-text>en donde</claim-text>
<claim-text>A es -N(H o CH3)C(O)-(CH2)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R<sup>10</sup>)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C2-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C2-C5 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C1-C5 de 5 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>L está ausente o es un enlazador de acuerdo con la reivindicación 1 ;</claim-text>
<claim-text>W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4 heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>1 </sup>es ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, 
<!-- EPO <DP n="371"/>-->cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3; y</claim-text>
<claim-text>R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo C1-C6 de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquileno, heteroarileno y heteroalquileno comprenden uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos sustituidos opcionalmente están sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1,</claim-text>

<claim-text>6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADO porque R<sup>1 </sup>es heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.</claim-text>

<claim-text>7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADO porque R<sup>1 </sup>es arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C2-C5 de 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos están opcionalmente sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, CARACTERIZADO porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula lg:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000371_0001" he="268" wi="904" file="imgf000371_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text>Fórmula Ig 
<!-- EPO <DP n="372"/>--></claim-text> <claim-text>en donde</claim-text>
<claim-text>A es cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C2-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C2-C5 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>B es -CH(R<sup>9</sup>)-, donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -NHC(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C1-C5 de 5 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>L está ausente o es un enlazador de acuerdo con la reivindicación 1 ;</claim-text>
<claim-text>W es hidrógeno, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil C0-C4 heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>R<sup>2 </sup>es alquilo C1-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;</claim-text>
<claim-text>R<sup>7 </sup>es alquilo C1-C3;</claim-text>
<claim-text>R<sup>8 </sup>es alquilo C1-C3;</claim-text>
<claim-text>R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>X<sup>e </sup>es N, CH o CR<sup>17</sup>;</claim-text>
<claim-text>X<sup>f </sup>es N o CH;</claim-text>
<claim-text>R<sup>12 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y</claim-text>
<claim-text>R<sup>17 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C6 de 2 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C1-C5 de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquileno, heteroarileno y heteroalquileno comprenden uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y</claim-text>
<claim-text>en donde los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres sustituyentes en cada átomo de carbono sustituible, si la valencia lo permite, seleccionados independientemente de un grupo que consiste en: deuterio; halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)o-4Ph que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-i-piridilo que puede estar sustituido con R°; heterocicloalquilo 
<!-- EPO <DP n="373"/>-->C1-C7 de 4 a 8 miembros saturado o insaturado; cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°) C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)-S(O)2-R°; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSÍR°3; -(CH2)0-4 OC(O)R°; -OC(O)(CH2)O-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2;</claim-text>
<claim-text>-(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SÍR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o (alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, donde cada R° es independientemente hidrógeno, alifático-C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo C1-C5 de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada R° puede estar sustituido;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes monovalentes adecuados en R° o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes, pueden ser, independientemente, halógeno; -(CH2)0-2R·, -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR·, -(CH2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R·, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR·, -(CH2)0-2SR·, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)O-2NHR·, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SÍR*3, -OSÍR*3, -C(O)SR· -(alquilen C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR·, o -SSR* en donde cada R* no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y se selecciona, de modo independiente, de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—iPh o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- y -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0^1 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados que están unidos a carbonos vecinos sustituibles de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0^1 
<!-- EPO <DP n="374"/>-->heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; sustituyentes apropiados en el grupo alifático R* incluyen halógeno, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 o -NO2, en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un nitrógeno sustituible de un grupo opcionalmente sustituido incluyen -R<sup>†</sup>, -NR<sup>†</sup>2, -C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)OR<sup>†</sup>, -C(O)C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)CH2C(O)R<sup>†</sup>, -S(O)2R<sup>†</sup>, -S(O)2NR<sup>†</sup>2, -C(S)NR<sup>†</sup>2, -C(NH)NR<sup>†</sup>2 o -N(R<sup>†</sup>)S(O)2R<sup>†</sup>; en donde cada R<sup>† </sup>es, de modo independiente, hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R<sup>†</sup>, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un grupo alifático de R<sup>† </sup>son de modo independiente: halógeno, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 o -NO2, en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R<sup>† </sup>incluyen =O y =s.</claim-text>

<claim-text>9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, CARACTERIZADO porque A es arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el arileno de 6 miembros está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>10. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, CARACTERIZADO porque A es heteroarileno C2-C5 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1.</claim-text>

<claim-text>11. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, CARACTERIZADO porque B es -CHR<sup>9</sup>-.</claim-text>

<claim-text>12. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 11, 
<!-- EPO <DP n="375"/>-->CARACTERIZADO porque R<sup>9 </sup>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido están opcionalmente sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1.</claim-text>

<claim-text>13. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, CARACTERIZADO porque B es arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el arileno de 6 miembros está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>14. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, CARACTERIZADO porque B está ausente.</claim-text>

<claim-text>15. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, CARACTERIZADO porque el enlazador es acíclico.</claim-text>

<claim-text>16. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 15, CARACTERIZADO porque el enlazador tiene la estructura de la fórmula lia:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000375_0001" he="60" wi="378" file="imgf000375_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text>Fórmula lia</claim-text>
<claim-text>en donde</claim-text>
<claim-text>X<sup>a </sup>está ausente o es N;</claim-text>
<claim-text>R<sup>14 </sup>está ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y</claim-text>
<claim-text>L<sup>2 </sup>está ausente, -C(O)-, -SO2-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;</claim-text>
<claim-text>en donde al menos uno de X<sup>a</sup>, R<sup>14 </sup>o L<sup>2 </sup>está presente,</claim-text>
<claim-text>en donde los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres sustituyentes en cada átomo de carbono sustituible, si la valencia lo permite, seleccionados independientemente de un grupo que consiste en: deuterio; halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)0-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-iPh que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede estar sustituido con R°; heterocicloalquilo C1-C7 de 4 a 8 miembros saturado o insaturado; cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°) C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)-S(O)2-R°; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSÍR°3; -(CH2)0-4 
<!-- EPO <DP n="376"/>-->OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2;</claim-text>
<claim-text>-(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o (alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, donde cada R° es independientemente hidrógeno, alifático-C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo C1-C5 de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada R° puede estar sustituido;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes monovalentes adecuados en R° o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes, pueden ser, independientemente, halógeno; -(CH2)0-2R, -(haloR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(haloR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR2, -NO2, -SÍR3, -OSÍR3, -C(O)SR -(alquilen C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR, o -SSR en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y se selecciona, de modo independiente, de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- y -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados que están unidos a carbonos vecinos sustituibles de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en el grupo alifático R* incluyen halógeno, -R·, -(haloR·), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 o -NO2, en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—1Ph o un anillo saturado, 
<!-- EPO <DP n="377"/>-->parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un nitrógeno sustituidle de un grupo opcionalmente sustituido incluyen -Rt, -NRt2, -C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)OR<sup>†</sup>, -C(O)C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)CH2C(O)R<sup>†</sup>, -S(O)2R<sup>†</sup>, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 o -N(R†)S(O)2R<sup>†</sup>; en donde cada R<sup>† </sup>es, de modo independiente, hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R<sup>†</sup>, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente i n saturado o arilo de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un grupo alifático de R<sup>† </sup>son de modo independiente: halógeno, -R , -(haloR ), -OH, -OR , -O(haloR ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR , -NR 2 o -NO2, en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R<sup>† </sup>incluyen =O y =s.</claim-text>

<claim-text>17. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, CARACTERIZADO porque el enlazador es o comprende un grupo cíclico.</claim-text>

<claim-text>18. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o 16, CARACTERIZADO porque el enlazador tiene la estructura de la fórmula I Ib:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="drawing" inline="no" id="imgf000377_0001" he="100" wi="509" file="imgf000377_0001.tif"/></claim-text> 
<claim-text>Fórmula I Ib</claim-text>
<claim-text>en donde</claim-text>
<claim-text>o es 0 o 1 ;</claim-text>
<claim-text>X<sup>b </sup>es C(O) o SO2;</claim-text>
<claim-text>R<sup>15 </sup>es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>Cy es cicloalquileno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6-10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno C1-C9 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y</claim-text>
<claim-text>L<sup>3 </sup>está ausente, -C(O)-, -SO2-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o 
<!-- EPO <DP n="378"/>-->heteroalquileno C1-C4 opcionalmente sustituido;</claim-text>
<claim-text>en donde los grupos heterocicloalquileno, heteroarileno o heteroalquileno comprenden uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres sustituyentes en cada átomo de carbono sustituible, si la valencia lo permite, seleccionados independientemente de un grupo que consiste en: deuterio; halógeno; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede estar sustituido con R°; heterocicloalquilo C1-C7 de 4 a 8 miembros saturado o insaturado; cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°) C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)2; </claim-text>
<claim-text>-(CH2)0-4-C(O)-N(R°)-S(O)2-R°; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSÍR°3; -(CH2)0-4 OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2;</claim-text>
<claim-text>-(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SÍR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o (alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, donde cada R° es independientemente hidrógeno, alifático-C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo C1-C5 de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada R° puede estar sustituido;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes monovalentes adecuados en R° o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes, pueden ser, independientemente, halógeno; -(CH2)0-2R, -(haloR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(haloR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR2, -NO2, -SÍR3, -OSÍR3, -C(O)SR· -(alquilen C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR, o -SSR en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y se selecciona, de modo independiente, de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O 
<!-- EPO <DP n="379"/>-->y =S;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, — O(C(R*2))2-3O — y -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0^1 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes divalentes apropiados que están unidos a carbonos vecinos sustituibles de un grupo opcionalmente sustituido incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en el grupo alifático R* incluyen halógeno, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 o -NO2, en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0—1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un nitrógeno sustituible de un grupo opcionalmente sustituido incluyen -Rt, -NRt2, -C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)OR<sup>†</sup>, -C(O)C(O)R<sup>†</sup>, -C(O)CH2C(O)R<sup>†</sup>, -S(O)2R<sup>†</sup>, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 o -N(R†)S(O)2R<sup>†</sup>; en donde cada R<sup>† </sup>es, de modo independiente, hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos apariciones independientes de R<sup>†</sup>, tomadas junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;</claim-text>
<claim-text>sustituyentes apropiados en un grupo alifático de R<sup>† </sup>son de modo independiente: halógeno, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 o -NO2, en donde cada R no está sustituido o cuando está precedido por halo está sustituido solo con uno o más halógenos y es, de modo independiente, alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes divalentes apropiados en un átomo de carbono saturado de R<sup>† </sup>incluyen =O y =s.</claim-text>

<claim-text>19. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es hidrógeno.</claim-text>

<claim-text>20. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera 
<!-- EPO <DP n="380"/>-->de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es amino opcionalmente sustituido, en donde el amino está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>21 . El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es amido opcionalmente sustituido, en donde el amido está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>22. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, en donde el alcoxi С1-С4 está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>23. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es alquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, en donde el alquilo С1-С4 está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>24. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es hidroxialquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, en donde el hidroxialquilo С1-С4 está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>25. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es aminoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, en donde el aminoalquilo С1-С4 está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>26. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es haloalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, en donde el haloalquilo С1-С4 está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>27. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es guanidinoalquilo С1-С4 opcionalmente sustituido, en donde el guanidinoalquilo С1-С4 está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>28. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es alquilo C0-C4 o heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o más heteroátomos 
<!-- EPO <DP n="381"/>-->seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el heterocicloalquilo C1-C10 de 3 a 11 miembros está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>29. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, en donde el cicloalquilo de 3 a 8 miembros está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>30. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el heteroarilo C1-C7 de 3 a 8 miembros está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1.</claim-text>

<claim-text>31 . El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, CARACTERIZADO porque W es arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en donde el arilo de 6 a 10 miembros está opcionalmente sustituido de acuerdo con la reivindicación 1 .</claim-text>

<claim-text>32. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:</claim-text>
 
<claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000381_0001" he="407" wi="1410" file="imgf000381_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="382"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000382_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000382_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="383"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000383_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000383_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="384"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000384_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000384_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="385"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000385_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000385_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="386"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000386_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000386_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="387"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000387_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000387_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="388"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000388_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000388_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="389"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000389_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000389_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="390"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000390_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000390_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="391"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000391_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000391_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="392"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000392_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000392_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="393"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000393_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000393_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="394"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000394_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000394_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="395"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000395_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000395_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="396"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000396_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000396_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="397"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000397_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000397_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="398"/>-->
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 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000399_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000399_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="400"/>-->
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 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000406_0001" he="1124" wi="1410" file="imgf000406_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="407"/>-->
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 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000541_0001" he="1124" wi="1482" file="imgf000541_0001.tif"/></claim-text> <!-- EPO <DP n="542"/>-->
 <claim-text><img img-content="table" inline="no" id="imgf000542_0001" he="586" wi="1482" file="imgf000542_0001.tif"/></claim-text> 

<claim-text>33. Una composición farmacéutica CARACTERIZADA porque comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.</claim-text>

<claim-text>34. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 33, CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil para el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita.</claim-text>

<claim-text>35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, CARACTERIZADO porque el cáncer es cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer de ovario o cáncer uterino.</claim-text>

<claim-text>36. El uso de acuerdo con la reivindicación 35, CARACTERIZADO porque el cáncer comprende una mutación de Ras.</claim-text>

<claim-text>37. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, CARACTERIZADO porque la mutación de Ras es en una posición 12, 13 o 61.</claim-text>

<claim-text>38. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, CARACTERIZADO porque la mutación de Ras es 
<!-- EPO <DP n="543"/>-->K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G13D o K-Ras Q61 L</claim-text>

<claim-text>39. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 33, CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con la proteína Ras en un sujeto que lo necesita.</claim-text>

<claim-text>40. El uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, CARACTERIZADO porque también comprende el uso de una terapia anticáncer adicional.</claim-text>

<claim-text>41 . El uso de acuerdo con la reivindicación 40, CARACTERIZADO porque la terapia anticáncer adicional es un inhibidor de EGFR, un segundo inhibidor de Ras, un inhibidor de SHP2, un inhibidor de SOS1 , un inhibidor de Raf, un inhibidor de MEK, un inhibidor de ERK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de PTEN, un inhibidor de AKT, un inhibidor de mTORCi, un inhibidor de BRAF, un inhibidor de PD-L1 , un inhibidor de PD-1 , un inhibidor de CDK4/6, un inhibidor de HER2 o una de sus combinaciones.</claim-text>

<claim-text>42. El uso de acuerdo con la reivindicación 40 o 41 , CARACTERIZADO porque la terapia anticáncer adicional es un inhibidor de SHP2. 
</claim-text></claim>
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